含貝達喹啉方案治療耐多藥結核病的研究進展

李勇（天津市濱海新區塘沽傳染病醫院,天津 300450）

耐多藥結核?。∕DR-TB）近年來處于快速增長態勢，有研究數據統計，2019年全球共新增該病患者50余萬例，耐多藥結核病的臨床防治難度較高，如何做到安全、有效用藥已經成為該病臨床治療研究中最為關鍵的內容。貝達喹啉在2016年獲準成功進入我國醫療市場并且被用于臨床治療中，已經成為耐多藥結核病患者提高治療效果的新選擇。由于貝達喹啉在我國臨床應用的時間較短，為了進一步增強耐多藥結核病患者的臨床治療效果，則需要繼續深入研究貝達喹啉的臨床應用整體進展。

1 耐多藥結核病簡述

耐多藥結核?。∕DR-TB）是比較特殊的一種結核病類型，整體治療難度比較大，對于目前臨床上的常用抗結核藥物已經出現了非常明顯的耐藥性。MDR-TB在全球范圍內有規模龐大的患者群體，總數可以達到數千萬人，而且目前仍然保持著每年數十萬的增長量，嚴重威脅著患者及其周邊人群的身體健康。目前，全球范圍內的MDR-TB防治難度較高，無論是新發結核病或是結核病復治患者群體中，都存在一定比例的MDR-TB患者，而且相較于新發結核病患者的臨床治療來說，結核病復治患者更容易發展成為MDR-TB[1]。

從整體上來看，MDR-TB患者往往會對一種乃至多種抗結核藥物存在耐藥性，比如，異煙肼以及利福平等常規抗結核藥物。MDR-TB的傳播周期比較長，傳播力也相對更強，患者很容易在日常生活中傳染給周圍的家人、同事、朋友等，導致他人體內出現結核病致病菌并最終感染結核病。而且MDR-TB還存在治療周期長、治療難度大、治療費用高、治療效果不佳、所用藥物可能存在較大的藥物毒性等突出問題，而且治愈率要明顯低于普通型結核病，由此可見，MDR-TB患者的臨床治療難度相對較高。

我國屬于MDR-TB患者群體較高的國家之一，而且我國的MDR-TB患者的增長量也位居世界前列。造成這一情況的因素比較多，例如，我國結核病患者基數比較龐大；結核病患者未能嚴格按照醫囑服用抗結核類藥物；結核病患者在日常生活中存在嚴重生活習慣問題，比如，長期大量吸煙、長期食用辛辣刺激類生火食物；食用過多溫熱滋補類食物；臨床治療方案不佳；患者存在間斷服用抗結核類藥物情況等。一旦結核病患者病情發展至耐多藥結核病類型，傳統抗結核類藥物便失去了原有的作用和效果，這就需要使用效果更加突出的新型抗結核藥物——貝達喹啉[2]。

2 貝達喹啉藥物整體性分析

2.1貝達喹啉的作用機制 貝達喹啉（Bdq）是目前用于MDR-TB患者臨床治療非常有效的藥物之一，屬于二芳基喹啉類藥物。從生物學角度來看，Bdq能夠起到抑制分歧桿菌（MTB）ATP合成酶活性的作用，從而降低MTB的活性和再生增殖能力。Bdq可以阻斷分歧桿菌ATP的合成，切斷分歧桿菌中ATP的能量供給，切斷能量供給的通道，這樣便可以起到消滅分歧桿菌的治療作用。而且Bdq的藥物安全性比較高，即便其具有阻斷分歧桿菌ATP的能力，但對于人體自身的ATP合成酶的作用卻不會產生任何影響。從目前臨床治療MDR-TB的所有抗結核藥物來看，Bdq是唯一一個從抑制MTB能量代謝角度入手進行治療干預的藥物，這樣便提高了Bdq的臨床應用安全性與可靠性，徹底避免了與其他抗結核藥物出現交叉耐藥的情況[3]。

2.2貝達喹啉的藥代動力學 從臨床醫學角度來看，Bdq在用于MDR-TB患者臨床治療過程中，藥物安全性比較高，而且患者對于藥物的吸收效果比較好，在患者服用藥物后的5個小時，血液內Bdq的藥物濃度可以達到最高值，但如果需要確保血液內Bdq的藥物濃度趨于穩定，仍然需要再經過兩個小時左右的時間，而且還能夠與血漿蛋白保持極高的結合率。但需要注意的是，如果將Bdq與利福平等其他同類型藥物共同使用，便有可能降低Bdq的藥物療效[4]。但如果將Bdq與某些具有抗菌、抑菌效果的藥物或者大環內酯類抗生素類藥物共同使用時，有可能會增加Bdq在患者血液中的藥物濃度，同時也會增加Bdq的臨床應用安全風險系數。Bdq在患者血液中的停留時間比較長，這樣便為間歇用藥帶來了可能性。此外，對于某些存在腎功能障礙的患者來說，Bdq并不會對其造成其他不利影響，這主要是由于Bdq的代謝路徑不經過腎臟組織，而是通過糞便的途徑進行排泄[5]。

2.3貝達喹啉的耐藥性分析 盡管Bdq是臨床應對耐多藥結核病治療過程中的首選藥物，但Bdq也存在一定耐藥性問題，如果患者在使用Bdq過程中出現耐藥情況，則應當采取停藥進行基因檢測的方式進行鑒定，再通過聯合用藥的方式，有效解決患者當前存在的Bdq耐藥性問題。Bdq出現耐藥性問題的因素比較多，例如，由于用藥過程中ATP合成酶出現基因突變情況；Bdq最低抑菌濃度發生改變；Bdq與氯法齊明在聯合用藥過程中存在交叉耐藥情況等多方面因素。因此，在針對MDR-TB的臨床治療使用Bdq藥物時，需要注意Bdq的耐藥性問題，避免出現不必要的耐藥情況[6]。

2.4貝達喹啉的藥物相互作用 在臨床上針對MDR-TB患者使用Bdq進行治療時，可以將Bdq與其他抗結核類藥物共同使用，這樣有助于提高MDR-TB患者結核病灶的吸收率以及孔洞閉合率，而且在長期用藥后的實驗室檢查中還可以發現，患者的痰菌轉陰率也明顯提高。德拉馬尼作為目前治療MDR-TB比較重要的藥物，在聯合應用Bdq時可以進一步提高Bdq的臨床治療效果，還能夠展現出良好的用藥安全性，尤其對于MDR-TB患者來說藥物作用顯著。但需要注意的是，Bdq在與一些大環內酯類抗生素以及其他抗菌、抗病毒類藥物聯合使用時，有可能產生不必要的用藥風險。因此，在使用Bdq藥物與其他藥物聯合用藥時，需要特別注意這些藥物之間的相互作用性問題[7]。

2.5貝達喹啉的臨床不良反應 從臨床醫學的實驗研究數據報告中可以看出，Bdq的臨床用藥不良反應出現概率比較低，尤其是耐藥性問題。但需要注意的是，如果患者在日常服藥過程中未能嚴格遵循醫囑，出現擅自增減劑量或者私自停藥情況，有可能出現導致Bdq的耐藥性降低的情況。因此，為了確保Bdq的安全性和有效性，需要確?；颊吣軌蛟谂R床治療過程中始終保持較高水平的依從性[8]。

但Bdq藥物用于臨床治療MDR-TB時，患者有可能出現不同程度的頭暈、惡心、嘔吐、腹瀉、轉氨酶升高等不良反應，但患者不易出現重度不良反應情況。部分患者有可能出現QT間期延長的情況，但這種不良反應有可能是由聯合用藥引起，比如，Bdq與其他抗生素類藥物共同使用，如：莫西沙星、阿奇霉素等抗生素類藥物以及抗分歧桿菌藥物氯法齊明等相關藥物。當患者出現QT間期延長情況時，需要立即停止用藥，排查患者出現不良反應的原因。為了避免出現此類不良反應，需要在對MDR-TB提供Bdq藥物治療時，提前對患者進行嚴密的心臟功能檢查，比如，心臟彩超、心電圖檢查等。此外，如果在用藥期間患者出現了QT間期延長情況，還需要對其采取電解質監測等必要處理措施[9]。

對于存在中輕度和慢性肝疾病的患者來說，可以無需調整Bdq的用藥劑量，但如果患者存在嚴重的肝功能障礙，則可以視情況調整劑量并做好隨訪監測。比如，酒精肝或者聯合應用含有肝毒性藥物的MDR-TB患者，如果發現患者存在比較嚴重的轉氨酶升高或者肝部不良反應癥狀時，就應當立即停止使用Bdq。如果MDR-TB患者存在較高水平的心臟衰竭發病概率，患者則無法使用Bdq進行結核病的治療，否則極易出現嚴重的心律失常問題，進而威脅到患者的人身安全[10]。除此之外，在臨床醫學上對MDR-TB患者使用Bdq進行治療時，還需要避免與含有CYP3A4誘導劑類藥物進行聯合用藥，比如，利福平、依法韋倫等類型藥物進而避免可能導致Bdq的療效出現降低的情況。而且還不能與大環內酯類抗生素以及唑類抗真菌藥物聯合用藥，否則會增加患者出現不良反應病癥表現的幾率[11]。

3 貝達喹啉方案治療耐多藥結核病的臨床研究進展

Bdq作為目前臨床醫學上治療MDR-TB中最為安全、有效的抗結核類藥物，已經表現出了比較突出的應用價值。有臨床醫學實驗研究結果表示，在對MDR-TB患者給予Bdq藥物進行治療后，患者的體內結核病細菌負荷量要明顯低于未使用Bdq藥物治療的患者群體，而且隨著用藥時間的不斷增加，患者體內結核病致病菌濃度和數量也有著明顯降低。這充分說明，針對MDR-TB患者群體，Bdq有著比較突出的臨床治療效果，而且起效時間明顯更短，作用時間更長，Bdq治療2個月的整體效果要優于傳統抗結核病類藥物治療6個月的整體效果。

在為MDR-TB患者提供Bdq藥物治療方案的同時，為其提供聯合PZA的藥物治療方案，可以發現患者體內結核病細菌數量明顯減少，這說明Bdq聯合PZA的藥物治療方案具有比較突出的臨床應用效果，Bdq治療方案的殺菌活性更加突出。有臨床醫學研究數據表明，采取Bdq聯合PZA藥物治療方案，患者的短期治愈率明顯提高，尤其是使用Bdq聯合PZA藥物治療方案2-4個月的患者整體治療效果要優于采用傳統抗結核病藥物治療6個月以上的患者群體。除此之外，在Bdq聯合阿米卡星、PZA等藥物時，整體治療效果要明顯優于單獨使用阿米卡星聯合PZA藥物治療方案，而且起效時間明顯更短。由此可見，在采取傳統藥物治療MDR-TB方案的同時，聯合用藥Bdq可以明顯縮短藥物的起效時間，還可以縮短患者的服藥治療時間，更利于患者的早日康復[12]。

在采用Bdq藥物聯合SQ109方案進行MDR-TB治療時，殺菌效果要明顯優于單獨使用Bdq藥物的治療方案。有臨床醫學研究數據表示，聯合用藥方案的殺菌性可以達到Bdq單獨用藥方案的4-8倍，這說明Bdq藥物聯合SQ109方案的協同殺菌作用更加顯著。除此之外，Bdq聯合Am-PZA-Mfx-Eto治療方案的整體效果要明顯高于單獨使用Bdq或者Am-PZA-Mfx-Eto的治療方案，尤其體現在對患者體內結核分歧桿菌的滅菌效果方面。而且患者在采用Bdq聯合用藥后的4個月，MDR-TB復發率明顯更低，整體復發率與單獨使用HRZ治療方案6個月的整體復發率相近[8]。

大部分MDR-TB患者在采用Bdq聯合治療方案時，均可以表現出比較高的治療藥物耐受性[13-15]。MDR-TB患者的Bdq聯合用藥治療起效時間平均值要明顯低于單獨使用Bdq或者其他抗結核類藥物，無論是短期治療或是長期治療的患者，Bdq聯合用藥的治療效果均要更加突出，而且MDR-TB患者采用Bdq聯合用藥，替代部分抗生素類藥物，MDR-TB患者治愈率、復發率、病死率以及不良反應發生率均更加理想。MDR-TB患者的痰培養轉陰時間更短，QT間隔時間也更加理想，在停藥后的1周左右便可以恢復。

4 結語

MDR-TB是目前我國比較突出的結核病證型之一，主要是指患者存在嚴重的多種常規藥物耐藥性問題，比如，異煙肼和利福平等相關藥物。Bdq作為應對MDR-TB患者臨床治療有效藥物缺失的新型藥物，已經在臨床醫學實踐應用中展現出了比較突出的效果。在對MDR-TB患者提供Bdq聯合用藥治療方案時，MDRTB患者的不良反應出現概率明顯更低，治療有效性和安全性整體水平更高，MDR-TB患者的病死率明顯低于單獨用藥方案。而且Bdq聯合用藥方案中的患者的耐受性更突出，不會對患者的肝功能造成損傷，但需要注意對存在嚴重肝功能障礙患者群體的安全用藥，并且做好患者肝功能、心臟功能的隨訪檢查，避免患者出現肝功能障礙或者嚴重心律不齊現象。