低T3綜合征是一種機體生理性保護反應，不是甲狀腺機能減退

曹艷麗,那開憲（.北京市朝陽區(qū)小紅門社區(qū)衛(wèi)生服務中心,北京 0003;.首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院,北京 0000）

低T3綜合征（LT3）在臨床上十分常見，主要表現(xiàn)為游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）水平降低，游離甲狀腺素（FT4）水平處于參考值范圍內或降低，促甲狀腺激素（TSH）水平一般正常。研究表明，在急重癥或慢性消耗性疾病患者中，約有44%的患者伴有甲狀腺激素水平異常，其中以LT3最為常見，且其與患者的預后及遠期生存率密切相關。在臨床實踐過程中，筆者發(fā)現(xiàn)有的醫(yī)生將LT3誤當做甲減治療，這是十分危險的，其不僅不能緩解病情，反而還會導致原發(fā)病加重。正如筆者在某社區(qū)醫(yī)院會診時遇到的一個典型病例。

病例

某患者，女性，68歲，因“反復胸悶、胸憋、氣短、心悸2年余，再發(fā)1周”于2021年6月9日入某社區(qū)醫(yī)院住院治療。5年前，該患者因心前區(qū)疼痛、伴氣短到某醫(yī)院急診科就診，診斷為急性前壁心肌梗死，醫(yī)生在其病變血管內放置了一個支架，術后一直按正規(guī)冠心病二級預防治療。兩年前，該患者因勞累后感到胸悶、胸憋、氣短、心悸到某大醫(yī)院就診，診斷為急性心力衰竭住院治療。經(jīng)強心、利尿、擴張血管等措施治療后，心力衰竭得以控制。住院期間，做冠狀動脈造影術顯示：支架通暢，左前降支中段及右冠狀動脈中段狹窄60%-70%，未進行干預。醫(yī)生對其仍按冠心病二級預防長期治療。在此之后，患者常常在勞累、感染及情緒誘因下發(fā)生胸悶、胸憋、氣短、心悸等不適，多次到醫(yī)院就診，診斷為心功能不全。按心功能不全治療后病情得以控制，但在勞累、感染等因素下心功能不全仍常反復發(fā)作。患者曾經(jīng)做心臟超聲心動圖顯示LVEF呈進行性下降，LVEF61%→55%→48%。一直服用地高辛、依姆多、雙氫克尿塞、安體舒通及萬爽力控制心力衰竭。半年來患者多次尿常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)尿蛋白+-++，肝腎功能均正常，在常規(guī)門診隨訪，做24小時動態(tài)血壓監(jiān)測診斷為原發(fā)性高血壓，醫(yī)生給予科素亞治療，血壓得以控制。一周前因發(fā)熱、咳嗽、咳痰伴心悸、氣短、胸憋、胸悶來社區(qū)醫(yī)院就診，入院查體，血常規(guī)顯示白血球高，拍胸片提示右下肺炎，NTpro-BNP1800pg/ml，以肺炎、心力衰竭住院。患者否認腦血管病、腎炎、糖尿病、慢性氣管炎、肝炎、結核等病史，否認藥物過敏史及冠心病家族史。實驗室檢查：血常規(guī)：WBC13.98×109/L，N78.4%，余項正常。心肌酶譜、血脂、肝腎功能及電解質均正常。甲狀腺功能：FT32.3pmol/L↓（參考值3.5-6.5pmol/L），F(xiàn)T421.6pmol/L（參考值11.5-22.7pmol/L），TSH2.642μIU/mL（參考值，女，非妊娠0.55-4.78pmol/L），甲狀腺球蛋白抗體（aTG）＜15IU/mL（參考值0-40IU/mL），抗甲狀腺過氧化酶抗體（aTPO）＜28IU/mL（參考值0-60IU/mL）。甲狀腺超聲顯示雙側可見黃豆大小甲狀腺結節(jié)數(shù)個，邊緣清楚，無血流、無鈣化。做心臟超聲心動圖提示左心房大，室間隔1.14mm，左室舒張末內徑58mm，LVEF49%。心電圖顯示竇性心律，心率78次/分，V1-V4導聯(lián)陳舊性Q波伴ST-T缺血性改變，下壁導聯(lián)ST-T缺血性改變。入院后患者經(jīng)消炎、祛痰、吸氧、強心、利尿、擴張血管、服用優(yōu)甲樂等措施治療，兩周后心力衰竭、感染得以控制，但是患者一直感到胸悶、氣短、乏力，活動后明顯。

因患者治療效果差，社區(qū)醫(yī)生請筆者會診。在細致檢查了患者并看了一系列檢查結果之后，筆者判斷該患者所患疾病是缺血性心臟病，慢性心功能不全失代償，射血分數(shù)輕度降低心力衰竭，在肺部感染基礎上誘發(fā)慢性心功能失代償。從化驗報告看，該患者沒有甲狀腺功能減低，屬低T3綜合征。低T3綜合征并非甲狀腺本身病變，而是因炎癥、營養(yǎng)不良、心功能不全、腎功能不全、惡性腫瘤、糖尿病、肝臟疾病等全身疾病以及藥物等因素導致患者循環(huán)甲狀腺激素水平減低，是機體的一種保護性反應。治療主要針對原發(fā)疾病治療，禁忌服用優(yōu)甲樂。社區(qū)醫(yī)生表示，他們見過某些上級醫(yī)院的醫(yī)生將低T3綜合征按照甲狀腺功能低下治療，給予患者服用優(yōu)甲樂。對此，筆者指出，目前對于低T3綜合征是否使用優(yōu)甲樂是有爭議的，少部分人認為對于低T3綜合征患者，由于疾病本身T3水平低下，給予小劑量優(yōu)甲樂對疾病恢復有益。但這些研究報道僅限于原發(fā)的心肺疾病，缺乏大樣本的臨床數(shù)據(jù)，尚需多中心、大樣本、隨機對照研究加以印證。目前建議甲狀腺激素替代治療都不應被推薦應用于低T3綜合征的治療。該患者屬于射血分數(shù)輕度降低心力衰竭，而且是竇性心律，筆者不主張其服用地高辛，而應服用β受體阻滯劑控制心室率，β受體阻滯劑對改善心功能、改善預后及降低心臟性猝死有明顯效果。患者在服用地高辛情況下心率78次/分，筆者建議選用富馬酸比索洛爾，并以6.25mg/bid開始服用，注意血壓及心率變化，心率以靜息狀態(tài)下60次/分為宜，血壓以＞100/60mmHg為標準，以這兩項標準調整富馬酸比索洛爾劑量。此外，筆者還建議以達格列凈替代科素亞，達格列凈可改善心功能、腎功能，而且還能夠減少尿蛋白、減輕體重、降低血壓。最后，筆者特別強調，患者目前炎癥及心功能得以控制，應鼓勵患者每天保持適量下地行走，最好以六分鐘步行試驗指導患者活動量。社區(qū)醫(yī)院醫(yī)生按照筆者的建議給予患者治療，三個月后，該患者心功能得以改善，每日堅持活動，未再發(fā)生胸悶、氣短、心悸等心功能不全癥狀。

教訓

①低T3綜合征并非甲狀腺本身病變，不能當成甲減治療，應針對原發(fā)疾病進行治療。

②國內外更新急慢性心衰診療指南，LVEF在41%-49%被定義為射血分數(shù)輕度降低的心力衰竭（HFmrEF）。對于HFmrEF或LVEF為41%-49%的患者，應首先根據(jù)需要選擇SGLT-2抑制劑（2a，B-R）和利尿劑進行治療。SGLT-2抑制劑除了具有降糖作用外，還具有降壓、減體重、降尿酸、降血脂及改善心腎功能作用。

③近些年來，地高辛臨床應用范圍與以往比較更嚴格。在《洋地黃類藥物臨床應用中國專家共識2019》中對洋地黃類藥物的臨床應用給出了推薦：心力衰竭：應用了利尿劑、ACEI/ARB/血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑后，仍持續(xù)有癥狀的心衰患者（LVEF≤45%）可使用地高辛（Ⅱa，B）；心衰癥狀嚴重的HFrEF患者可考慮使用地高辛降低心衰住院風險（Ⅱa，B）。心力衰竭伴房顫：地高辛可用于房顫患者的心室率控制（Ⅰ，B）。

什么是低T3綜合征，如何診斷

低T3綜合征指的是既往無甲狀腺基礎疾病的患者，由于一些嚴重的全身性疾病（如惡性腫瘤、營養(yǎng)不良、感染性疾病、心力衰竭、呼吸衰竭、糖尿病等）、手術、應激狀態(tài)、藥物等因素致使下丘腦-垂體甲狀腺軸功能紊亂，導致血液循環(huán)中甲狀腺激素水平發(fā)生異常改變，這種改變主要表現(xiàn)為患者的血清游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）降低，和（或）三碘甲狀腺原氨酸（T3）降低，游離甲狀腺素（FT4）和甲狀腺素（T4）正常或偏低，促甲狀腺激素（TSH）正常，且臨床上無甲狀腺功能減退表現(xiàn)的一組綜合征。據(jù)報道，在嚴重急性非甲狀腺疾病中，低T3綜合征的發(fā)病率為32.6%，而在嚴重慢性非甲狀腺疾病中，其發(fā)病率為20.6%，比率都比較高。低T3綜合征的診斷主要根據(jù)原發(fā)疾病的臨床表現(xiàn)、嚴重程度、實驗室檢查及甲狀腺激素變化的動態(tài)觀察來確定。若患者存在嚴重的消耗性疾病（如惡性腫瘤、嚴重感染、重度營養(yǎng)不良、肝硬化、腎功能不全、嚴重創(chuàng)傷及大手術等），血清TT3、FT3降低，血清rT3升高，血清TT4、FT4及TSH正常或略低，同時排除原發(fā)性或繼發(fā)性甲減后，即可診斷為低T3綜合征。

低T3綜合征診斷的臨床意義

臨床研究顯示，低T3綜合征與各種危重癥關系密切，如腦外傷、嚴重腎疾病、心力衰竭、呼吸衰竭、嚴重創(chuàng)傷及大手術等，由于這些疾病致使T4在末梢組織轉化成T3的酶活性受到抑制，T4轉換T3減少，反T3（rT3）升高，這種轉換異常有利于減少重癥患者能量代謝，防止消耗增多，是一種機體生理性保護反應。在原發(fā)疾病治療緩解后，甲狀腺功能可以恢復。如果患者病情加重，進一步發(fā)展可形成低T4綜合征，低T4綜合征致死率高。如果把這種情況誤當成“甲減”而給予甲狀腺激素替代治療，反而會適得其反，致使病情加重。低T3綜合征診斷具有評估疾病嚴重程度的價值，對治療效果和預后判斷具有一定的臨床意義。低T3綜合征患者的預后主要取決于原發(fā)病，低T3是預后不良的信號，若同時伴有T4降低，則患者預后更差，病死率甚高。故臨床上，醫(yī)生可以通過對重癥病人監(jiān)測甲功水平來協(xié)助判斷患者的治療效果及預后。

低T3綜合征發(fā)病機制

低T3綜合征發(fā)病機制目前尚不十分明確，可能與以下機制有關：①下丘腦-垂體-甲狀腺軸（HPT）異常：正常甲狀腺功能的維持主要由HPT軸調節(jié)，HPT軸由經(jīng)典的內分泌反饋環(huán)控制，維持甲狀腺素分泌的相對恒定。生理情況下，機體中樞神經(jīng)系統(tǒng)調控下丘腦釋放促甲狀腺激素釋放激素（TRH），TRH調節(jié)腺垂體促甲狀腺激素（TSH）的生成，而TSH則刺激甲狀腺細胞分泌T4和T3，T3、T4可反饋抑制TRH、TSH分泌。一般來講，嚴重創(chuàng)傷、休克及膿毒血癥、長期禁食等各種危重病因會導致機體發(fā)生應激反應，激活神經(jīng)內分泌系統(tǒng)，從而導致HPT軸的變化，抑制TSH釋放，使TT4生成減少，同時干擾甲狀腺素與甲狀腺結合球蛋白（TBG）結合，抑制TT4向TT3的轉化，使T4轉化為無活性的rT3，引起低T3綜合征。②5'脫碘酶活性抑制：甲狀腺作為內源性T4的唯一來源，以20∶1的比值分泌T4與T3。20%的T3來自于甲狀腺分泌，80%的T3由外周T4轉換而成。T4經(jīng)5'脫碘酶脫碘生成T3，經(jīng)5'脫碘酶脫碘生成rT3，機體根據(jù)需要將T4轉化為T3。因甲狀腺素的生理作用基本由T3發(fā)揮，而T4轉化成rT3則活性基本消失，故5'脫碘酶成為了機體對代謝調控的重要調控點。當機體出現(xiàn)嚴重全身性疾病如嚴重創(chuàng)傷、手術、惡性腫瘤、嚴重感染、重度營養(yǎng)不良、重要臟器功能衰竭等，白細胞介素1（IL-1）、腫瘤壞死因子（TNF-α）及白細胞介素-6（IL-6）等各種炎性因子大量分泌，使5'脫碘酶活性受到抑制，導致T3生成減少。③細胞因子的參與：IL-1、TNF-α及IL-6等細胞因子過多分泌與低T3綜合征密切相關，不僅使5'脫碘酶活性受到抑制，導致T3生成減少，且大量失控的炎癥介質會使機體T3消耗過多。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，炎癥相關因子能夠以垂體為作用點抑制HPT軸，導致TSH分泌節(jié)律紊亂或者分泌量減少，從而引起甲狀腺功能異常。④硒缺乏：硒元素作為一種微量元素，主要參與1型脫碘酶（D1）和谷胱甘肽過氧化物酶（GPx）的作用。硒水平降低會減弱機體抵御自由基氧化損傷的能力，損傷甲狀腺細胞。此外，硒元素以硒蛋白的形式存在于1型脫碘酶的活性中心，是碘的接受者，硒缺乏會導致T4向T3轉化減少。⑤年齡：有研究顯示，高齡患者更容易發(fā)生低T3綜合征。隨著年齡增長，機體甲狀腺組織會萎縮，機體甲狀腺素受體的敏感性也下降，故在各種疾病、創(chuàng)傷等情況下更易發(fā)生低T3綜合征。⑥甲狀腺激素結合蛋白的改變：T3和T4釋放入血后，以兩種形式在血液中運輸，即與血液中蛋白質結合和呈游離狀態(tài)，兩者之間可互相轉變，保持動態(tài)平衡，以滿足機體需要。血漿白蛋白能與多種化合物結合，其中包括脂肪酸，后者能替代甲狀腺激素而與甲狀腺激素結合球蛋白（TBG）結合。低T3綜合征患者血漿白蛋白降低，故脂肪酸對T3、T4的競爭力增加。此外，重癥疾病時的應激狀態(tài)會抑制肝產(chǎn)生TBG，影響甲狀腺激素與TBG的結合，使甲狀腺激素濃度下降。

低T3綜合征與甲減如何鑒別

低T3綜合征患者主要是T3降低，rT3升高，T4大多正常（注：危重病人T4也可能降低），TSH正常或略低。而原發(fā)性甲減患者盡管T3、T4也降低，但rT3正常，TSH往往顯著升高，兩種病癥可由此鑒別。判斷原發(fā)性甲減最敏感的指標是TSH，通常是明顯增高，而低T3綜合征時TSH被抑制，但當TSH正常或輕度增高時，則要根據(jù)具體病情判斷。臨床上只有極少數(shù)低T3綜合征患者TSH在正常水平以上，且甲減患者T4比T3下降發(fā)生早且下降幅度大，而低T3綜合征時T4與T3變化的規(guī)律與甲減恰好相反。倘若患者在甲減的基礎上同時合并心衰、肝腎功能不全、急性腎上腺皮質功能減退、糖尿病酮癥酸中毒等嚴重疾病，而不及時治療甲減，將造成嚴重后果。另一方面，將低T3綜合征誤診為甲減而給予甲狀腺激素治療又會導致疾病的惡化甚至死亡。

低T3綜合征與繼發(fā)性甲減的鑒別

對低T3綜合征與繼發(fā)性甲減的鑒別十分重要，因為對這兩種疾病所采用的治療方法截然不同。繼發(fā)性甲減系由垂體病變引起，此類患者往往有多種垂體內分泌細胞受損，故除了TSH降低之外，還有腦垂體的其他相關激素發(fā)生變化，如促腎上腺皮質激素（ACTH）、促性腺激素（卵泡刺激素FSH、黃體生成激素LH）等分泌減少，此外，血、尿皮質醇水平也相應降低，MRI檢查可有垂體腫瘤、壞死、空泡蝶鞍綜合征等異常發(fā)現(xiàn)；而低T3綜合征患者血皮質醇水平正常或升高，而促腎上腺皮質激素（ACTH）及促性腺激素（FSH、LH）均正常，更重要的是患者反T3（rT3）顯著升高，腦垂體MRI檢查則報告正常，此外，患者還有原發(fā)疾病的臨床癥狀，這些均有助于二者的鑒別。

低T3綜合征是否需要甲狀腺激素治療

低T3綜合征患者是否需要甲狀腺激素治療至今仍是一個有爭議的話題。多數(shù)學者認為，低T3綜合征是危重疾病狀態(tài)下機體代償性降低能耗的一種保護性機制。對于低T3綜合征，關鍵是治療原發(fā)病，而不主張用甲狀腺激素替代治療。因為低T3血癥是患者對惡劣生存環(huán)境的適應性變化，有利于機體通過減慢代謝、節(jié)約能耗而渡過危機。如果人為補充甲狀腺激素，提高機體的代謝率，可能會破壞這種適應性變化，反而對機體不利。隨著原發(fā)病的好轉，甲狀腺素一般可恢復。少數(shù)學者認為，低T3綜合征可能是嚴重疾病損傷性結果，是重癥患者不良預后的預測因子。不少證據(jù)提示改善低T3狀態(tài)可有效改善患者的預后。應用甲狀腺素片可以改善預后，認為危重癥患者細胞核T3受體增多，集聚更多的T3以滿足機體代謝需要，造成血中T3水平下降，實際是T3相對不足的表現(xiàn)，應該進行補充甲狀腺激素的治療。由于相關研究報道的臨床數(shù)據(jù)仍有限、不夠全面，因此，對于低T3綜合征，關鍵是治療原發(fā)病，而不主張用甲狀腺激素替代治療。