一例奧沙利鉑導致急性神經毒性的藥學監護

李潔娜,謝菲（.廣州醫科大學附屬第三醫院,廣東 廣州 5050;.中國人民解放軍南部戰區總醫院,廣東 廣州 5000）

奧沙利鉑是第3代鉑類抗腫瘤藥物，在結直腸癌、胃癌等疾病的治療中表現出了優于其他鉑類衍生物的特異性抗腫瘤活性，但其誘導的外周神經毒性是一種嚴重的劑量限制性毒性，至少影響80%-90%接受奧沙利鉑治療的患者[1]。現報告我院診治的1例結腸癌患者因使用奧沙利鉑引發急性神經毒性而更換治療方案的病例，以期為今后治療此類患者提供臨床參考。

1 病例簡介

患者，女，53歲，2022-06-16于英德市中醫院行腹部超聲體檢時發現肝臟多發性實性占位性病變，未排除肝轉移性癌。2022-06-24英德市中醫院腸鏡結果提示：1.回盲部、升結腸腫物伴出血：癌？2.升結腸息肉+高頻電凝電切術+和諧夾夾閉術；病理結果提示：（升結腸、回盲部組織）腺癌。2022-06-28入我院，胸腹及盆腔CT檢查結果提示：考慮右半結腸末端-回盲部腸癌，不除外合并腸套疊可能，伴灶周浸潤、淋巴結轉移，肝臟多發轉移。2022-07-02和2022-07-26分別行2周期奧沙利鉑+卡培他濱（Capeox）+貝伐珠單抗全身抗腫瘤治療，兩療程治療均在用藥結束后2小時左右，患者出現全身麻痹伴無力，并劇烈嘔吐，伴胸悶、呼吸困難、腹瀉，考慮為奧沙利鉑引發的急性神經毒性及急性消化道毒性，予以水化利尿加速藥物排泄、鎮靜止吐、止瀉、修復神經細胞、緩解神經麻痹、營養神經等治療，癥狀緩解后，患者出院。2022-07-08病理組織基因檢測結果顯示：KRAS突變，免疫MSI-L，PD-L1（陽性CPS10）。治療后患者出現雙足色素沉著，步行時有隱痛。現患者為復查及定期治療入院，門診擬診為“升結腸癌”收入我科。入院診斷：①惡性腫瘤維持性化療；②惡性腫瘤靶向治療；③升結腸癌并肝轉移（KRAS突變，MSI-L，PD-L1陽性CPS10）；④乙肝表面抗原攜帶。

入院查體：T：36.6℃，R：20次/分，P：78次/分，BP：123/70mmHg，體重：55kg，BSA：1.60m2，PS評分：1分。神清，全身淺表淋巴結未及腫大；聽診雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音；心律齊，各瓣膜聽診區未聞及雜音；腹平軟，全腹無壓痛及反跳痛，未及包塊；四肢肌力Ⅴ級，肌張力正常，雙下肢無水腫。輔助檢查：（1）血常規：白細胞5.04×109/L，中性粒細胞2.38×109/L，血小板計數227×109/L，血紅蛋白94g/L。（2）肝腎功能：總蛋白64.3g/L，白蛋白41.7g/L，谷丙轉氨酶19U/L，肌酐51μg/L，尿素氮4.2mmol/L，胱抑素C0.97mg/L。（3）消化道腫瘤五項：糖類抗原72-4為23.93U/ml，癌胚抗原1.33μg/l，腫瘤相關物質68.0U/ml，糖類抗原125為12U/ml，糖類抗原199為10.48U/ml。（4）胸腹部、盆腔CT增強平掃：升結腸腺癌高頻電凝點切除術+和諧夾夾閉術后+化療后復查，對比2022-6-29CT：①原右半結腸末端-回盲腸部腸病灶現較前縮小，灶周浸潤較前改善，灶周淋巴結腫大，部分較前縮小，肝臟多發轉移，較前縮小。②肝S3囊腫。③右肺上葉尖段、后段及左肺下葉外基底段小結節，同前相仿，建議隨診。④左肺下葉后基底段纖維灶，同前相仿。⑤考慮子宮肌瘤，同前相仿。心電圖、電解質、尿常規、糞便常規未見異常。

8月15日入院，8月16日療效評價為PR（部分緩解）。因患者既往使用奧沙利鉑反復出現急性神經毒副作用、胸悶及呼吸困難，此次予以調整治療方案為XELIRI方案治療。患者目前有輕度貧血，使用EPO改善貧血，排除禁忌，可以安排化療。8月19日開始化療，治療過程中患者出現胃痙攣性疼痛、嘔吐，分別使用鹽酸消旋山莨菪堿注射液和鹽酸甲氧氯普胺注射液對癥處理，患者癥狀明顯緩解。8月20日，患者精神、睡眠尚可，胃納中等，大小便無特殊異常。未訴特殊不適。現靜脈治療結束，患者一般情況尚可，安排出院調理。

2 病例討論

2.1 患者治療方案選擇 患者診斷為升結腸腺癌伴肝臟轉移（pT4aN1cM1c，IVc期KRAS突變）。依據2022年CSCO結直腸癌指南[2]，Ⅰ級推薦方案為FOLFOX/CAPEOX/FOLFIRI±貝伐珠單抗；2021年NCCN指南[3]中對結腸癌的治療方案為全身治療FOLFIRI/FOLFOX/CAPEOX/FLOFOXIRI±貝伐珠單抗。患者初始的治療方案選擇的是卡培他濱+奧沙利鉑+貝伐珠單抗。急性神經毒性雖然是暫時性的，但會造成患者的恐慌，此外，急性神經毒性癥狀較多的患者發生慢性神經毒性的幾率和程度也會增加[4]，常會導致治療過程中奧沙利鉑劑量減低、化療時間推遲、甚至終止治療，進而使患者預后變差。目前，臨床并沒有明確奧沙利鉑引起急性神經毒性的發生機制。背根神經節細胞質膜上離子通道的可逆干擾可能是導致急性神經毒性的基礎機制[5]，奧沙利鉑的代謝產物草酸鹽通過鈣和鎂的螯合作用使通道的電流發生改變，主要是鈉離子電壓門控通道，也可能會誘發K2P家族的鉀通道。這種急性神經毒性與冷刺激明確相關，但患者否認在此期間有開窗、走出病房、接觸涼冷物品等冷刺激行為。此外，可能還與奧沙利鉑的使用劑量和滴注速度有關。奧沙利鉑血漿峰值的提高可能會使代謝產物草酸鹽的濃度升高，從而導致了急性神經毒性的發生。患者第一次奧沙利鉑的靜滴時間為2小時，第二次改為4小時，雖然延長了輸注時間，但急性神經毒性并未改善。因急性神經毒性較嚴重，加上患者自身恐慌，因此拒絕再次使用奧沙利鉑，為此，醫生建議選擇不含奧沙利鉑的治療方案。一線推薦不含奧沙利鉑的治療方案為伊立替康+氟尿嘧啶類，依據患者情況，選擇伊立替康+卡培他濱治療。

2.2 患者貧血治療是否合理 腫瘤化療相關貧血（CRA）主要是指腫瘤患者在疾病進展和治療過程中發生的貧血，特征表現為外周血中單位容積內紅細胞數減少、血紅蛋白濃度降低或血細胞比容降至正常水平以下。機制分為化療導致CRA-骨髓抑制和非化療相關CRA-腫瘤相關性出血，比如腫瘤侵犯骨髓、營養不良、鐵代謝異常，腎功能損傷、細胞因子的影響[6]。依據2022年CSCO腫瘤相關性貧血臨床實踐指南[7]中提出，CRA啟動評估的時機是血紅蛋白≤110g/L或低于基線值≥20g/L，輕度貧血推薦使用EPO類藥物進行治療。CRA的治療方法主要包括輸血、促紅細胞生成和補充鐵劑等。紅細胞的生成受促紅細胞生成素（EPO）的調控。EPO是一種在腎臟內生成的細胞因子，其在臨床上被廣泛應用，且已被證實能改善貧血癥狀和降低腫瘤化療患者對輸注濃縮紅細胞的需要。紅細胞生成刺激劑（ESA）為目前治療CRA的重要藥物，其使用方法為：皮下注射EPO，一次10000U，每周3次，或36000U每周1次，或靜脈滴注40000-60000U每周1次（2A類）。ESA治療的主要優點是符合正常生理、耐受性好、使用方便，可用于門診患者，且可明顯提高患者的生存質量。

ESA治療的不良反應[8]：①影響長期生存，但目前的結論不一，EPO作為一種內源性血管生成因子，參與了人類多種惡性腫瘤的發生及發展。EPO和其特異性受體EPO-R的高表達可促進紅細胞分化和增殖，促使腫瘤血管的分芽、增殖、生長和紅細胞增生，引起惡性腫瘤的新生血管生長。如果新生血管基底膜不完整，腫瘤細胞則可通過，為腫瘤細胞的轉移提供了途徑，從而促進腫瘤進展、浸潤和轉移。②血栓形成，EPO具有導致血栓形成的潛力，與血紅蛋白水平無關。

2.3 不良反應處理是否合適 伊立替康（CPT-11）是喜樹堿的半合成衍生物，是選擇性拓撲異構酶I抑制劑。本品及其體內代謝物SN-38可誘發單鏈DNA損傷，從而阻斷DNA復制，產生細胞毒作用。本品的主要不良反應有遲發性腹瀉、惡心、嘔吐、中性粒細胞減少癥、急性膽堿能綜合征等。急性乙酰膽堿能綜合征主要表現為早發性腹瀉、腹痛、結膜炎、鼻炎、低血壓、血管舒張、出汗、寒戰、全身不適、頭暈、視力障礙、瞳孔縮小、流淚及流涎增多等。單藥組發生率為9%，聯合5-FU/CF用藥組發生率僅為1.4%。早期腹瀉和其他膽堿能癥狀可以預防或治療。考慮靜脈或皮下注射阿托品0.25-1mg作為預防或治療用藥[9]。

山莨菪堿屬羥化阿托品，親水性增加，難以透過血腦屏障。口服的吸收性較差，口服30mg后組織內藥物濃度與肌內注射10mg的效果相近。靜注后1-2min起效，t1/2約40min。且注射后會很快從尿中排出，無蓄積作用。山莨菪堿與阿托品作用相似，但選擇性解除血管平滑肌痙攣、改善微循環的作用強于阿托品，并有降低血液黏度、抑制血小板聚集的作用。其擴瞳和抑制腺體分泌的作用為阿托品的1/20-1/10，但對中樞神經系統的作用較弱。與阿托品相比，山莨菪堿選擇性較高、毒副作用較低，常見口干、面紅、輕度擴瞳、視近物模糊等不良反應，少見心率加快及排尿困難情況，多在1-3小時內消失，即使患者長期應用也不會蓄積中毒。外周急性膽堿能綜合征患者可以使用消旋山莨菪堿治療。若出現中樞性神經系統不良反應，如頭暈、視力障礙、瞳孔縮小等，即為無效。

3 總結

晚期結直腸癌患者，RAS突變的一線治療方案推薦FOLFOX/CAPEOX/FOLFIRI±貝伐珠單抗。紅細胞生成刺激劑（ESA）為目前治療CRA的重要藥物，其不良效果包括影響長期生存，但目前的結論不一，此外，還會導致血栓形成。伊立替康的不良反應中包括急性乙酰膽堿能綜合征，主要表現為早發性腹瀉、腹痛、結膜炎、鼻炎、低血壓、血管舒張、出汗、寒戰、全身不適、頭暈、視力障礙、瞳孔縮小、流淚及流涎增多等，臨床中一般選用阿托品對癥治療，消旋山莨菪堿對于外周神經毒性表現也可對癥處理。