阿托伐他汀鈣的合成研究

王 珣,張耀光,丁利紅,杜如陽,肖艷華

(武漢工程大學(xué)化工與制藥學(xué)院 綠色化工過程教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 湖北省新型反應(yīng)器與綠色化學(xué)工藝重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,湖北 武漢430074)

阿托伐他汀鈣(Atorvastatin calcium),化學(xué)名為(R,R)-2-(4-氟苯基)-β,γ-二羥基-5-(1-甲基-乙基)-3-苯基-4-苯胺基酰基-1H-吡咯-1-庚酸鈣鹽,商品名為立普妥(Lipitor),是由華納-蘭伯特(現(xiàn)并入美國輝瑞公司)研制的一種羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑(HMG-CoA),1997年由美國 FDA批準(zhǔn)在英國上市[1]。阿托伐他汀鈣可降低血液循環(huán)中的低密度脂蛋白膽固醇水平,通過抑制血漿中膽固醇的合成從而達(dá)到降血酯的作用[2],用于治療高膽固醇血癥和混合型高脂血癥[3]。

阿托伐他汀鈣的合成方法較多[4-6],傳統(tǒng)方法大多使用1,4-二羰基化合物與3,5-二羥基庚酸片段成環(huán)[7],由于3位碳上甲酰苯胺基位阻較大導(dǎo)致該步驟收率很低,原料浪費(fèi)較大[8]。鑒于此,作者以1-(4-氟苯基)-5-甲基-2-苯基-1,4-己二酮(Ⅱ)、(4R-cis)-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)-己酸叔丁酯(Ⅲ)為起始原料,經(jīng)帕爾-克諾爾(Paal-Knorr)反應(yīng)[9]得到多取代的吡咯環(huán)化合物2-[(4R,6R)-2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-1H-吡咯]-1-(2,2-二甲基-1,3-二氧代環(huán)氧己烷)-4-己酸叔丁酯(Ⅳ),再與苯異氰酸酯經(jīng)加成反應(yīng)得到化合物2-[(4R,6R)-2-(4-氟苯基)-5-異丙基-4-苯胺甲酰基-3-苯基-1H-吡咯]-1-(2,2-二甲基-1,3-二氧代環(huán)氧己烷)-4-己酸叔丁酯(Ⅴ),化合物Ⅴ在酸性條件下脫異丙基,并在堿性條件下水解后與醋酸鈣成鹽得到阿托伐他汀鈣(Ⅰ),合成路線如圖1所示。

圖1 阿托伐他汀鈣的合成路線Fig.1 Synthetic route of Atorvastatin calcium

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 試劑與儀器

特戊酸(純度>98%)、(4R-cis)-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)-己酸叔丁酯(純度>98%),上海皓鴻生物醫(yī)藥科技有限公司;無水三氯化鋁(純度>98%),武漢格奧化學(xué)技術(shù)有限公司;苯異氰酸酯;其它試劑均為市售分析純。

FA2104型電子天平,ZF-20D型暗箱式紫外分析儀,DHG-9030A型電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱,DF-101S型集熱式恒溫加熱磁力攪拌器,85-1型磁力攪拌器,DLSB-5L/25型低溫冷卻液循環(huán)泵,SHZ-D(Ⅲ)型循環(huán)水式真空泵,RE-52AA型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器。

1.2 阿托伐他汀鈣的合成與表征

1.2.1 2-[(4R,6R)-2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-1H-吡咯]-1-(2,2-二甲基-1,3-二氧代環(huán)氧己烷)-4-己酸叔丁酯(Ⅳ)的合成

依次向三口燒瓶中加入1-(4-氟苯基)-5-甲基-2-苯基-1,4-己二酮(Ⅱ)0.100 g(0.000 34 mol,1 eq.)、甲苯3 mL、四氫呋喃3 mL、正庚烷12 mL、特戊酸0.035 g(0.000 34 mol,1 eq.)和(4R-cis)-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)-己酸叔丁酯(Ⅲ)0.099 g(0.000 36 mol,1.1 eq.),在回流條件下攪拌反應(yīng)12 h;TLC檢測化合物 Ⅱ 完全反應(yīng)后冷卻至室溫,減壓回收溶劑,剩余物用水分散后用乙酸乙酯萃取,有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥后過濾,減壓濃縮,得到黃色油狀液體0.124 g,收率68.0%。1HNMR(CDCl3/TMS),δ:1.21(s,6H),1.32(s,6H),1.35(s,9H),1.49～1.62(m,4H),2.18～2.35(m,2H),3.00(s,1H),3.60(s,1H),3.82(s,1H),3.96(s,1H),4.13(s,1H),6.18(s,1H),7.04～7.06(m,3H),7.08～7.13(m,3H),7.16～7.28(m,3H);MS(ESI),m/z:536 [M+1]+,558 [M+Na]+。通過與文獻(xiàn)[5]數(shù)據(jù)比對,證明化合物 Ⅳ成功合成。

1.2.2 2-[(4R,6R)-2-(4-氟苯基)-5-異丙基-4-苯胺甲酰基-3-苯基-1H-吡咯]-1-(2,2-二甲基-1,3-二氧代環(huán)氧己烷)-4-己酸叔丁酯(Ⅴ)的合成

依次向三口燒瓶中加入無水三氯化鋁1.33 g(0.010 mol,1 eq.)和二氯甲烷10 mL,降溫至-20 ℃,攪拌,通過恒壓漏斗加入苯異氰酸酯4.76 g(0.040 mol,4 eq.),0.5 h內(nèi)滴加完畢;再加入化合物Ⅳ(5.36 g,0.010 mol,1 eq.)的二氯甲烷溶液15 mL,1 h內(nèi)滴加完畢,繼續(xù)攪拌反應(yīng)1 h;TLC檢測化合物Ⅳ完全反應(yīng)后,加水淬滅反應(yīng),用飽和食鹽水萃取反應(yīng)液,有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥后過濾,減壓蒸餾除去溶劑,得到油狀液體,用異丙醚-正庚烷(1∶1.5,體積比)結(jié)晶,得到白色固體4.20 g,收率64.4%。1HNMR(CDCl3/TMS),δ:1.21(s,6H),1.32(s,6H),1.35(s,9H),1.49～1.62(m,4H),2.18～2.25(m,2H),2.82(s,1H),3.24(s,1H),3.82(s,1H),3.96(s,1H),4.13(s,1H),7.01～7.06(m,1H),7.08～7.13(m,3H),7.16～7.18(m,4H),7.25～7.27(m,1H),7.28～7.62(m,5H),9.68(s,1H)。通過與文獻(xiàn)[5]數(shù)據(jù)比對,證明化合物 Ⅴ成功合成。

1.2.3 阿托伐他汀鈣(Ⅰ)的合成

依次向圓底燒瓶中加入化合物 Ⅴ 2.36 g(0.003 6 mol,1 eq.)、甲醇10 mL、1 mol·L-1HCl溶液3.6 mL,室溫下攪拌反應(yīng)6 h;TLC檢測化合物Ⅴ脫異丙基反應(yīng)完全后,緩慢滴加質(zhì)量濃度10%的NaOH溶液,調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH值至12左右,加熱至50 ℃,繼續(xù)攪拌反應(yīng)6 h完成酯水解;將反應(yīng)液緩慢加入另一含有醋酸鈣0.30 g(0.001 8 mol,0.5 eq.)的反應(yīng)瓶中,室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2 h;過濾,用蒸餾水洗滌固體,真空干燥,得到白色固體1.70 g,收率81.3%。1HNMR(CDCl3/TMS),δ:1.17(m,1H),1.38(m,6H),1.40～1.62(m,3H),1.96(m,1H),2.18～2.24(m,1H),3.82(s,1H),3.96(s,1H),4.13(s,1H),7.01～7.06(m,1H),7.08～7.13(m,3H),7.16～7.18(m,4H),7.25～7.27(m,1H),7.28～7.62(m,5H),9.68(s,1H)。通過與文獻(xiàn)[5]數(shù)據(jù)比對,證明目標(biāo)化合物阿托伐他汀鈣成功合成。

2 結(jié)果與討論

2.1 催化劑及溶劑對化合物Ⅳ收率的影響(表1)

表1 催化劑及溶劑對化合物Ⅳ收率的影響

從表1可以看出:(1)固定溶劑為甲苯-四氫呋喃(1∶1,體積比,下同)時(shí),以冰醋酸為催化劑時(shí),不能得到化合物 Ⅳ;以特戊酸為催化劑時(shí),化合物 Ⅳ收率較高,為 65%。(2)固定特戊酸為催化劑時(shí),采用單一溶劑時(shí)的反應(yīng)收率很低,其中采用單一溶劑四氫呋喃時(shí),收率相對較高,這是由于,四氫呋喃對化合物Ⅱ、化合物Ⅲ及特戊酸均有良好的溶解性,從而使反應(yīng)物充分接觸,收率相對較高,但是四氫呋喃對人體危害性較大,且后處理較困難;當(dāng)采用混合溶劑甲苯-四氫呋喃-正庚烷(1∶1∶4)時(shí),化合物 Ⅳ收率最高,為 68%,而且減少了四氫呋喃用量。因此,確定最佳催化劑為特戊酸、最佳溶劑為甲苯-四氫呋喃-正庚烷(1∶1∶4)。

2.2 化合物Ⅴ及阿托伐他汀鈣的合成分析

由于苯異氰酸酯和無水三氯化鋁均會與水發(fā)生劇烈反應(yīng),因此,在化合物Ⅴ的合成過程中,二氯甲烷需進(jìn)行無水處理;由于加料順序及加料方式均對化合物Ⅴ收率影響很大,因此需采用緩慢滴加法;由于產(chǎn)物在不同溶劑中的溶解度不同,綜合考慮,最終采用混合溶劑異丙醚-正庚烷(1∶1.5)進(jìn)行純化。

阿托伐他汀鈣的合成過程中,在酸性條件下,丙酮叉保護(hù)羥基脫去異丙基。通常情況下,脫異丙基反應(yīng)在溫度較高時(shí)反應(yīng)迅速,但在該步反應(yīng)中溫度過高會導(dǎo)致副產(chǎn)物生成,因此,選擇室溫下脫異丙基。

3 結(jié)論

對阿托伐他汀鈣的合成工藝進(jìn)行了優(yōu)化,在合成化合物Ⅳ時(shí)選用混合溶劑甲苯-四氫呋喃-正庚烷(1∶1∶4),提高了反應(yīng)收率;在合成化合物Ⅴ時(shí)選用混合溶劑異丙醚-正庚烷(1∶1.5)進(jìn)行純化;在合成阿托伐他汀鈣時(shí)在酸性條件下選擇室溫進(jìn)行脫異丙基反應(yīng),3步總收率35.6%。該工藝成本較低、反應(yīng)條件較溫和、后處理簡便,具有良好的工業(yè)化應(yīng)用前景。