基于多準則決策模型的雞骨草膠囊臨床綜合評價

劉 峘，黎元元，謝雁鳴，崔 鑫

基于多準則決策模型的雞骨草膠囊臨床綜合評價

劉 峘，黎元元，謝雁鳴*，崔 鑫

中國中醫科學院 中醫臨床基礎醫學研究所，北京 100700

對雞骨草膠囊治療乙型肝炎、膽囊炎（肝膽濕熱證）的臨床價值進行綜合評價，明確臨床精準定位。全面系統檢索和收集雞骨草膠囊研究文獻和信息，定性研究與定量研究方法相結合，對藥品安全性、有效性、經濟性、創新性、適宜性、可及性、中醫藥特色的證據及質量進行評價，利用多準則層決策分析模型及中成藥臨床證據和價值評估軟件，綜合評價其臨床價值。多源安全性證據表明，雞骨草膠囊不良反應（adverse drug reaction，ADR）主要累及胃腸道，ADR發生率約為0.001 4%，安全性評為A級。隨機對照試驗及其Meta分析表明，雞骨草膠囊聯合恩替卡韋片治療慢性乙型肝炎能夠提高患者血清乙型肝炎e抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）轉陰率，降低乙肝病毒DNA、谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、總膽紅素水平；治療膽囊炎可改善臨床癥狀和體征、膽囊壁及收縮功能；有效性評為B級。預算影響分析表明，雞骨草膠囊納入醫保報銷范圍，能夠減輕醫保基金的支出壓力，減少患者經濟負擔，有利于患者的規范治療以及基金的可持續發展，經濟性評為B級。對肝膽濕熱證肝膽同治，具有保肝降酶、抗炎鎮痛、退黃疸、抗肝纖維化等功效，適用于急性、慢性肝炎的早期和中期，膽囊炎的輕、中癥，尤其適用于肝炎合并膽囊炎者，具有臨床創新性，有良好的服務創新性和產業創新性，獲得8項國家發明專利；創新性評為B級。雞骨草膠囊便于供應、儲運、配制及給藥，藥品特性與用法適宜個體化治療，適宜性評為B級。日治療費用占城鎮/農村居民人均可支配日收入的1.21%/3.22%，可負擔性良好；全國28個省市在售，涵蓋16 292家終端，可獲得性良好；可及性評為A級。采用廣西特色藥材毛雞骨草等10種中藥組方，臨床應用近50年，肝膽同治，異病同治，體現了中醫藥特色。基于現有研究，雞骨草膠囊臨床綜合評價為B級，中醫藥特色＋。雞骨草膠囊臨床價值較好，建議按程序有條件轉化為基本臨床用藥管理的相關政策結果。

雞骨草膠囊；臨床綜合評價；多準則層決策模型；上市后評價；循證醫學；衛生技術評估

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是全球性重大感染性疾病，患病率從低于2%至8%以上，慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）的治療是一個世界性的醫學難題。全世界約有3億人感染HBV，中國約占40%，防治乙型病毒性肝炎是中國健康與傳染病防治中的首要問題之一[1-2]。近年來，隨著飲食結構的改變，急、慢性膽囊炎的患者也逐漸增多。研究表明，乙型肝炎病毒感染并發膽囊炎的發病率為47%，有肝病基礎的患者膽囊炎發病率明顯增高[3]。肝膽濕熱證是慢性乙型肝炎、慢性膽囊炎的主要證候之一[4-5]。

雞骨草膠囊（國藥準字Z45021655）功能為舒肝利膽、清熱解毒，臨床用于急、慢性肝炎和膽囊炎屬肝膽濕熱證者取得良好的療效[6-8]。該藥由毛雞骨草、三七、人工牛黃、豬膽汁、牛至、白芍、大棗、梔子、茵陳、枸杞子制成，含有相思子堿、梔子苷、綠原酸、芍藥苷、膽酸、豬去氧膽酸、人參皂苷Rg1、人參皂苷Rb1、三七皂苷R1等成分[8]，主要具有保肝、抗炎、利膽、鎮痛和抗肝纖維化等藥理作用[8-11]。雞骨草膠囊執行標準為國家藥品標準WS3-3420-98-2011和國藥典中發[2012]99號，收載于衛生部頒《藥品標準中藥成方制劑（第十八冊）》[12]。企業內控標準中水分、重量差異項均嚴于國家標準。工藝規程執行標準為《中國藥典》2020年版，并已建立了從原料（藥材）、輔料、中間體一系列的全過程質量控制體系。自取得批準文號以來，未出現過產品質量不合格的情況，每年至少開展一批產品的留樣考察，均符合質量標準的各項要求。近5年無國家質量抽檢不合格，市場抽檢及藥監日常監督抽檢合格率100%。制藥企業2019年通過新版GMP再認證，以及澳大利亞TAG的再認證。雞骨草膠囊曾榮獲國家醫藥管理總局優質產品獎、“國家優質產品”銀獎等榮譽，是廣西名牌產品。該藥自1981年以來，對毛雞骨草[13]規范化種植、藥品品質提升及質量控制技術研究、藥效物質基礎及創新藥物研究等進行了系列上市后研究，但隨著同類藥物增多，該藥的臨床價值和優勢日趨模糊。為明確雞骨草膠囊治療乙型肝炎、膽囊炎（肝膽濕熱證）的臨床價值以及優勢特色，本研究對該藥進行臨床綜合評價研究。

1 資料與方法

1.1 資料來源

計算機檢索雞骨草膠囊相關文獻、信息，通過全面、系統地收集證據、信息構建證據體。資料來源包括中外醫學文獻、藥品說明書、政府網站、專業網站、企業網站及公共網絡資源以及灰色文獻。檢索的醫學文獻數據庫包括：中國知網數據庫（CNKI）、萬方數據庫（Wanfang）、中國生物醫學文獻服務系統（SinoMed）、維普中文科技期刊數據庫（VIP）、PubMed、Embase、Cochrane Library。采用主題檢索，中文檢索詞為“雞骨草膠囊”，英文檢索詞為“JiGuCaoJiaoNang（YuLin）”和“JiGuCao capsule”，檢索時限自建庫至2021年4月。對檢索文獻、信息進行閱讀、分類、系統梳理。同時，采用問卷調查、專家訪談、專家會議等研究方法，進一步對研究資料進行補充、研判、共識。

1.2 評價方法

遵照國家衛健委發布的《藥品臨床綜合評價管理指南（2021版試行）》[14]和《中成藥臨床綜合評價技術規范》及報告規范[15-16]，主要評價內容包括：安全性、有效性、經濟性、創新性、適宜性、可及性以及中醫藥特色，再運用多準則決策模型（multi criteria decision analysis，MCDA）進行臨床價值綜合評價。通過對全國范圍內135名權威專家開展專家問卷、賦權而建立臨床綜合評價指標體系，專家學科領域包括衛生政策及方法學、循證醫學、藥物經濟學、中醫臨床各科、臨床藥學、數理統計以及中醫基礎理論等，在此基礎上采用層次分析法確定各級指標權重，并經過5輪專家論證達成共識。依據該模型研制了中成藥臨床證據和價值評估軟件（CSC 2.0），輸入綜合評價各指標評分即可計算各維度評分和綜合評分，并按照從優到差分為A、B、C、D 4個等級。

文獻檢索、文獻篩選以及證據質量評價采用雙人評價、意見不同時由具有高級技術職稱的第3名專業人員決策。分別采用Cochrane ROB工具1.0、AMSTAR對隨機對照試驗（randomized ccontrolled trial，RCT）、系統評價和Meta分析報告的質量進行評價，采用文獻嚴格評價技能方案（critical appraisal skills programme，CASP）對經濟性研究質量進行評價，采用證據推薦分級的評估、制訂與評價（grading of recommendations assessment，development and evaluation，GRADE）系統對證據質量進行分級[17-19]。最后評價結果和報告內容由內部專家會議進行全面審定，所有評價相關原始記錄存檔備查，以保障評價過程嚴謹性和質量可靠性。

2 結果

2.1 安全性

2.1.1 證據概述

（1）安全性信息：雞骨草膠囊安全性證據來自文獻報告、RCT及其Meta分析、國家藥品不良反應監測中心自發呈報系統（spontaneous reporting system，SRS）數據以及非臨床安全性實驗等。1）藥品說明書“不良反應”“禁忌”及“注意事項”均為尚不明確，于2020年主動更新，增加了“藥品上市許可持有人”信息。按照年銷售金額約2700萬元、70%藥品使用率計，預估每年接受治療的人數約13萬。上市40余年，接受治療人數約500萬。自上市以來，未發現用藥差錯及事故。從未被國家藥品監督管理局不良反應中心通報。2）國家藥品不良反應監測中心自發呈報系統數據顯示，2018—2020年共收到41例不良反應報告，其中2018年7例，2019年12例，2020年22例；均為非預期一般個案報告，主要累及胃腸道，主要表現為惡心、腹瀉、嘔吐、頭暈、皮疹。3）定期安全性更新報告表。①藥物不良反應（adverse drug reaction，ADR）/ 不良事件（adverse drug events，ADE）特點：2015—2020年共收到SRS個案報告66例，均為一般個案報告，主要累及胃腸道，臨床表現為惡心、腹瀉、嘔吐、頭暈、皮疹，轉歸情況為好轉或痊愈，無嚴重不良反應。按照SRS報告例數和近5年銷售量估算的ADR發生率為0.001 4%；②影響因素：66例ADR/ADE報告中，男女比例為0.7∶1，年齡均在30～59歲，中年居多，均為懷疑用藥，無合并用藥，有極個別不合理用藥情況，如未按說明書用法、用量服用；③文獻檢索：未檢索到與雞骨草膠囊潛在風險有關的文獻。4）雞骨草膠囊治療肝炎系統評價納入3篇文獻，1篇報道未發現明顯不良反應，另2個研究均未報告不良反應發生情況。按照AMSTAR的條目對系統評價質量進行評價，該文獻研究方法較規范，可信度為“中級”，但由于納入的RCT數量非常少，只有1篇RCT報告了安全性信息，無法進一步進行Meta分析，安全性需要更多的臨床研究以及其他形式的證據支持。

（2）藥物警戒與風險管理：根據該藥安全性數據、組方藥性，主要風險來自胃腸道反應，可能由于藥性偏寒涼，容易引起虛寒體質等患者出現不良反應，應予警戒。藥品生產企業成立了藥物警戒部和藥品安全委員會，設置了專人專崗，建立了完善的質量管理體系，以及涵蓋原材料采購相關內容的風險管理文件，建立了不良反應報告和監測管理制度及藥物警戒年度報告制度，每年撰寫并提交年度報告，每5年上報《定期安全性更新報告》，定期進行安全性文獻檢索，以及按要求開展說明書更新工作。藥品生產企業近3年無因產品不合格而被召回的情況，未有被藥品監管機構通報的情況，未有被藥品監管機構約談的情況，無其他品種召回、通報、約談的相關情況發生。按照相關要求開展風險識別與評估，對已識別藥品風險（惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹等）及時撰寫風險最小化計劃，并及時向公眾傳達藥品安全性新信息。

（3）非臨床安全性信息：急性毒性實驗顯示，小鼠ig給予雞骨草膠囊的最大耐受量為220.9 g/kg（折合生藥計），相當于臨床劑量的381倍。長期毒性實驗顯示，以相當于臨床劑量的10、50倍劑量的雞骨草膠囊ig給予大鼠連續24周，結果表明按臨床劑量使用雞骨草膠囊是安全的。

2.1.2 證據評價 從證據的充分性和已知風險2個方面評價。根據分級原則和標準，雞骨草膠囊安全性證據充分性評為B級，表明雞骨草膠囊安全性證據比較充分，安全性結論較明確。基于銷售數據估算的ADR發生率為0.001 4%，無嚴重ADR。已知風險評為A級。經CSC軟件計算，雞骨草膠囊安全性標準化效用分數為0.75，評為A級，即基于現有研究，認為風險可控、安全性好。

斜向紅色虛線為安全性證據與風險的平衡線，平衡線穿過的虛線格表示證據與風險平衡；平衡線下方的虛線格表示在目前已知的風險下研究較為充分

2.2 有效性

2.2.1 證據概述

（1）上市前臨床研究：雞骨草膠囊Ⅲ期臨床試驗按照《中藥新藥治療病毒性肝炎的臨床研究指導原則》和《中藥新藥治療膽囊炎的臨床研究指導原則》共完成360例治療觀察，其中急、慢性肝炎共240例，急性肝炎療效標準“有效”為主要證候群消失；肝脾腫大消失或回縮，肝區無明顯壓痛和叩痛；肝功能檢查正常；見癥積分減少70%以上。慢性肝炎療效標準“有效”為主要證候群消失或基本消失；肝脾腫大穩定不變，且無明顯壓痛及叩痛；肝功能檢查正常或原值下降50%以上；見癥積分減少70%以上。未達有效標準為“無效”。結果急性甲型肝炎60例，有效率為100%；急性乙型肝炎60例，有效率為100%；慢性遷延性肝炎60例，有效率85%；慢性活動性肝炎60例，有效率為70%。急性肝炎總有效率為100%，慢性肝炎總有效率為77.5%。雞骨草膠囊治療急慢性膽囊炎120例，療效判定標準“痊愈”為癥狀、體征完全消失或基本消失，體溫、血象恢復正常，B超影像正常，見證積分減少91%以上；“顯效”為癥狀、體征完全消失或基本消失，體溫、血象恢復正常，B超影像明顯改善，見證積分減少61%～90%；“有效”為癥狀、體征明顯改善，體溫、血象基本正常，B超影像有改善，見證積分減少31%～60%；“無效”為達不到上述標準者。急性膽囊炎療效標準無體溫、血象要求。結果急性膽囊炎60例，顯效率、有效率分別為11.7%、63.3%，總有效率為75%；慢性膽囊炎60例，顯效率、有效率分別為13.3%、56.7%，總有效率為70%。360例患者均進行了血尿便常規檢查和心肝腎功能檢查，均未發現明顯不良反應和毒副作用。

（2）上市后臨床研究：雞骨草膠囊治療乙型肝炎的系統評價納入3篇文獻，包括273例患者（試驗組137例，對照組136例），Meta分析納入2篇[6,20]，2組研究間的同質性較好（＝0.95，2＝0），采用固定效應模型合并分析。試驗組采用雞骨草膠囊聯合恩替卡韋片，對照組單用恩替卡韋片。治療48周后，試驗組血清乙型肝炎e抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）轉陰率優于對照組（RR＝1.97，95% CI [1.31，2.95]，＝0.001），試驗組的乙肝病毒（hepatitis B virus，HBV）DNA水平低于對照組（MD＝?0.98，95% CI [?1.12，?0.83]，＜0.000 01），試驗組丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase，ALT）水平（MD＝?16.25，95% CI [?18.31，?14.20]，＜0.000 01）、天冬氨酸氨基轉移酶（aspartate aminotransferase，AST）水平（MD＝?9.56，95% CI [?10.99，?8.13]，＜0.000 01）、總膽紅素（total bilirubin，TBiL）水平（MD＝?10.50，95% CI [?11.89，?9.11]，＜0.000 01）均低于對照組，雞骨草膠囊治療慢性乙型肝炎具有良好的效果。1篇治療急性肝炎的文獻報道了治療顯效率[21]，干預措施為雞骨草膠囊＋對癥治療對癥治療，分析結果顯示二者療效沒有統計學差異（MD＝1.62，95% CI [0.80，3.27]，＝0.18）。雞骨草膠囊治療慢性膽囊炎，可以改善膽囊炎患者臨床癥狀體征、改善B超檢查膽囊壁及收縮功能[22-23]。

2.2.2 證據評價 從證據質量和證據價值2個方面進行評價，證據質量評價按照GRADE證據體系，雞骨草膠囊治療慢性乙型肝炎有效性證據評為C級；雞骨草膠囊治療慢性膽囊炎有效性證據評為D級。證據價值按照PICOS原則衡量，即participants（研究對象）、intervention（干預）、control（對照）、outcome（結局）、study design（研究設計），先計算證據價值的效用分數，再按照等頻離散化原則分級。有效性證據綜合以證據價值為橫坐標，證據質量為縱坐標，構建象限系，如圖2所示。經CSC軟件計算，有效性標準化效用分數為0.57，評為B級。

圖2 有效性證據價值-質量矩陣

2.3 經濟性

2.3.1 證據概述

（1）治療慢性乙型肝炎預算影響分析：由中山大學公共衛生學院所做雞骨草膠囊預算影響分析報告顯示，以全國為例，對于城鎮職工醫療保險和城鄉居民醫保的總參保人，假設雞骨草膠囊進入醫保目錄后，醫保基金關于慢性乙型肝炎治療中成藥費用的總支出在2021—2023年可分別減少56.42萬元、304.73萬元和639.12萬元。對于城鎮職工醫保參保人而言，2021—2023年醫保基金支出可減少13.72萬元、74.08萬元和155.38萬元；對于城鄉居民醫保的參保人而言，3年基金支出可分別減少42.70萬元、230.65萬元和483.74萬元。而我國乙型肝炎患者每年需支付藥物費用約2.25萬元/人，按照當年我國城市平均收入2.88萬元/人計算，則乙型肝炎患者需要支付的藥費已超過個人收入的40%，屬于災難性醫療支出。《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》指出，我國慢性乙型肝炎患者約2000萬～3000萬例，絕大多數乙型肝炎患者需要進行長期、規范的藥物治療緩解和控制病情。因此，將具有臨床療效的雞骨草膠囊納入醫保報銷范圍，可以減輕醫保基金的支出壓力，同時減輕患者的經濟負擔，對加強慢性乙型肝炎患者的規范治療以及醫保基金的可持續發展具有重大意義。研究結論認為，考慮到我國慢性乙型肝炎患者人數的增加、慢性乙型肝炎臨床治療中對中醫藥的需求和醫療費用的上漲，若將雞骨草膠囊納入醫保藥品目錄不僅可以增加醫生和患者對治療慢性乙型肝炎中成藥的選擇，也減少了醫保基金的支出。

（2）治療膽囊炎的預算影響分析：中山大學藥學院醫藥經濟研究所通過建立預算影響模型（研究時限2021—2023年），評價雞骨草膠囊用于治療慢性膽囊炎對醫保基金可能帶來的預算影響。如果雞骨草膠囊納入醫保乙類藥品目錄，2021—2023年使用中成藥治療慢性膽囊炎的藥品總費用分別為19 139.51萬元、19 251.31萬元和19 501.67萬元，其中醫保支付金額分別為6 603.13萬元、6 641.70萬元和6 728.08萬元；雞骨草膠囊的藥費分別為1 776.49萬元、2 231.72萬元和2 804.83萬元。綜合考慮，2021—2023年對醫保基金的凈增長分別為452.14萬元、504.19萬元和584.43萬元。預算影響分攤到每個參保人分別為增加0.05、0.05和0.05元。研究結論認為，基于研究結果整體來說，報銷雞骨草膠囊用于治療慢性膽囊炎后對醫保總預算的影響有限，且每年支出增加的額度較小；分攤到每個參保人，增加的醫保籌資壓力和患者負擔較小。

2.3.2 證據評價 通過綜合證據質量和價值評價來獲得。經濟性證據的質量通過CASP清單來進行評價。根據評分標準，計算CASP清單12條目得分的均值，結果雞骨草膠囊治療慢性乙型肝炎經濟性證據質量評分為0.67。經濟性價值評價主要看研究結果中是否能夠提供成本節約證據，節約社會總成本，減少醫療衛生資源消耗，根據研究報告的經濟學結果打分，分數判定區間為0～1分。雞骨草膠囊經濟性價值評分為0.75。

綜合經濟學證據質量評價和經濟性價值評價，通過對二者得分加權求和，獲得經濟性標準化效用分數。經CSC軟件計算，經濟性標準化效用分數為0.73，評為B級，表示經濟性結果較好，能夠根據現有證據說明相對經濟性；證據報告比較充分、結果較明確。

2.4 創新性

2.4.1 創新性概述

（1）臨床創新性：雞骨草膠囊功能為疏肝利膽、清熱解毒。針對急、慢性肝炎、膽囊炎的核心病機和主要證候——肝膽濕熱進行治療[24-25]，肝膽同治，活血抗纖維化，具有保肝降酶、抗炎鎮痛、退黃疸、抗肝纖維化等功效，適用于急、慢性肝炎的早期和中期階段和膽囊炎的輕、中癥，特別適用于肝炎合并膽囊炎的患者。對改善癥狀、體征和生化檢測方面均有療效，作用全面。方中君藥毛雞骨草是廣西特色藥材，也是主要創匯產品，其藥效成分為皂苷、黃酮、生物堿類物質。其中，雞骨草皂苷有一定的保肝、護肝作用，黃酮類化合物則具有擴血管、調血脂、抗氧化、抗凝血、清除自由基、治療白血病、抗炎、鎮痛、抗腫瘤、抗輻射等作用且不良反應較少。藥理學研究證明其具有保肝作用、抗病毒和抗菌、抗炎、免疫調節、調血脂、清除自由基、腸道平滑肌調節作用。雞骨草中的相思子堿、相思子皂醇、大豆甾醇等關鍵成分可通過干預雌激素受體α基因、基質金屬蛋白酶9、信號傳導與轉錄激活因子3、JUN等靶標，調節乙型肝炎信號通路、缺氧誘導因子1信號通路及內分泌抗性等通路發揮治療乙型肝炎作用[26]。

與同類藥品比較，雞骨草膠囊的優勢體現在：①消炎、利膽、退黃、降酶、抗纖維化，作用全面，因此適用于肝炎、膽囊炎，且急性期和慢性都可以應用；②肝膽同治，既可治肝又可治膽，利膽有利于肝病好轉，尤其適用于合并膽囊炎的患者；③日服用費用相對較低，具有較好的經濟性。從病機及主要證候來說，雞骨草膠囊針對急、慢性肝炎和膽囊炎主要病機肝膽濕熱證，作為中成藥與個體化辨證論治方劑在精準治療方面還存在一定差距，但普適性方面有優勢，臨床可以根據病情需要選擇應用或聯合用藥。

（2）企業服務體系創新性：制藥企業廣西玉林制藥集團有限責任公司始建于1956年，是國家商務部首批認定的“中華老字號”企業，專注中成藥的研發與生產和銷售，通過不斷優化企業管理體系，保證企業的創新性。①創建名優產品中藥雞骨草膠囊主要原料藥材毛雞骨草基地，帶動2300多農戶種植毛雞骨草，采取公司＋農戶的方式，從播種、管理、收購“一條龍”服務，保證藥材供應。②創建覆蓋全國的銷售網絡，與國內頭部物流企業訂立運輸協議，統一配送，保證藥品質量。公司還具有自營進出口權，遠銷30多個國家和地區。③藥品均貼有電子監管碼，一盒（最小包裝）一碼，可以跟蹤每盒藥品的生產、銷售、流通情況。④保障藥品有效：對所有原輔料、中間產品及成品均制定了質量標準及檢驗程序，嚴控原輔料的準入及產品放行。⑤實施藥品生產質量管理規范。⑥建立中藥材經營子公司，保障原材料供應，同時降低采購成本。

（3）產業創新性：始終堅持以市場為導向，項目為載體，加強產學研的聯合。從藥材資源管理、通過自動化的生產設備實現生產管理智能化和信息化，積極采用新工藝、新技術、新材料、新設備促進綠色生產，采用指紋圖譜檢測嚴格控制產品質量[27]，創建廣西現代中藥工程技術研究中心以及院士工作站，獲得國家發明專利8項，通過精干高效的生產管理模式，提供多元化購買渠道，提高藥品可及性。

2.4.2 創新性評價 將臨床創新性、企業服務體系創新性、產業創新性評分的3個一級指標以及保障供應的措施創新、產能及其可擴展性、基層銷售渠道覆蓋措施、ADR反饋渠道創新、生產銷售流通成本控制措施創新、制藥工業創新、生產工藝創新、科技研發創新等18個二級指標得分帶入CSC軟件計算，創新性等級評為B級。

2.5 適宜性

2.5.1 證據概述 雞骨草膠囊適宜性的證據通過問卷調查獲得，采用問卷星APP實施，調查具有雞骨草膠囊使用經驗的醫護人員和患者真實的用藥體驗。調查范圍涉及全國21個省市自治區，在地域、醫院等級等方面具有代表性。醫護版共調查具有藥品使用經驗的醫護人員123人，患者版共調查197名雞骨草膠囊的使用者。統計分析結果顯示，雞骨草膠囊在配制及給藥方便度、不良反應救治難易、個體化治療、藥品特性與用法、供應和儲運方便度方面評價為適宜性較好；在醫護版政策與宣傳促銷，患者版的安全性和經濟性影響、藥品信息影響方面適宜性一般。總體評價適宜性比較好。

2.5.2 證據評價 根據問卷調查結果，對等級資料賦分后，計算各領域的平均分作為各領域得分。醫護版5個項目（配制及給藥難易、不良反應救治難易、個體化方案、技術與管理要求、政策與宣傳要求）及患者版4個項目（藥品特性與用法是否方便使用、安全性和經濟性是否影響用藥、藥品信息的影響、供應與貯運是否方便用藥）的加權平均分作為適宜性得分。經CSC軟件計算，適宜性評分為0.72分，評為B級，表示適宜性較好，基本滿足臨床用藥需求。

2.6 可及性

2.6.1 證據概述

（1）適應證療程費用：治療急性肝炎/慢性膽囊炎（28 d療程）188.2元，治療慢性肝炎（90 d療程）604.8元，治療急性膽囊炎（10 d療程）67.2元。不需要特殊條件儲存或運輸；使用時不需要對患者采取特別的藥物監測或相關生理指標檢測，不會增加醫療成本。

（2）可負擔性：雞骨草膠囊限定日費用（defined daily dose consumption，DDDc）為2.48元/d。根據國家統計局數據，2020年全國城鎮和農村居民人均可支配收入中位數分別為40 378元和15 204元[28]。雞骨草膠囊的療程費用為治療急性肝炎/慢性膽囊炎188.2元，國家乙類醫保產品城鎮報銷80%、農村報銷70%。應用雞骨草膠囊治療，城鎮/農村居民治療費用占比為0.09%/0.37%，每天治療費用占城鎮/農村居民人均可支配日收入的1.21%/3.22%，具有良好的可負擔性。

（3）可獲得性：雞骨草膠囊銷往全國28個省/自治區/直轄市，16 292家醫療機構。主要在藥店銷售，并在等級醫院配備：三級醫院配備比例0.32%，二級醫院0.80%，一級醫院1.68%。劑型和運輸、貯藏要求適合基層臨床應用。

雞骨草膠囊產能約為3.6億粒/年。方中人工牛黃為人工合成，豬膽汁為養殖業生產，其他均為種植品種，分布廣泛，藥材資源極其豐富。企業建立了毛雞骨草、莪術、郁金、梔子、土茯苓等藥材規范化種植基地666.67公頃，為持續生產供應臨床使用提供了保障。不存在短缺或季節性供應，不會因產地限制而影響及時獲得，具有良好的可獲得性。

2.6.2 證據評價 綜合藥品價格水平B級、可負擔性A級和可獲得性B級，代入CSC計算，雞骨草膠囊可及性分數為0.69，評為A級，可及性好。

2.7 中醫藥特色

2.7.1 理論特色 中醫學認為病毒性肝炎由濕熱疫毒之邪內侵，當人體正氣不足無力抗邪時發病，其病機特點是熱疫毒隱伏血分，引發濕熱蘊結，肝膽濕熱證為本病常見證候。在慢性肝炎的治療中運用利膽法具有重要的理論和實踐意義。肝臟與膽腑生理密切相關，病理交互影響，故慢性肝炎多為肝膽同病。膽腑不清，肝無寧日，只有重視疏利膽腑，肝膽同治，方可達到穩定肝功能、縮短慢性肝炎病程的目的。利膽可調整膽腑功能，改善和消除肝病及膽所致膽腑瘀滯，緩解肝臟因膽汁排泄不暢所致的負擔和壓力，使膽氣通暢，膽汁得以注精于小腸“行津液”“化水谷”。因此，在慢性肝炎治療上，有黃疸時應利膽，無黃疸時亦應利膽，利膽可以保肝，利膽可以改善消化道癥狀。

2.7.2 人用經驗 雞骨草膠囊是以中醫藥理論為指導，在治療肝炎臨床驗方的基礎上研制開發的。采用廣西地道藥材毛雞骨草，疏肝利膽、清熱解毒、肝膽同治，適合急性、慢性肝炎和膽囊炎肝膽濕熱證的病機，療效顯著，具有鮮明的中醫藥特色。列為《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》（2020版）的清肝膽濕熱劑乙類品種，《慢性乙型肝炎中醫診療指南（2018年版）》推薦其治療肝膽濕熱型慢性乙型肝炎，被中華中醫藥學會《膽囊炎中醫診療共識意見（2017年）》列入膽囊炎的常用中成藥[4,29-30]。

2.7.3 中醫藥特色維度評價 中醫藥特色主要考察中醫藥理論內涵（證候、配伍、民族藥等）和人用經驗（經典名方、大樣本臨床研究），評價結果分為0～＋＋＋4個等級，雞骨草膠囊評為中醫藥特色＋，有中醫藥特色。

2.8 臨床價值綜合評價

將以上“6＋1”維度評價結果通過CSC V2.0軟件代入MCDA模型分析，臨床綜合價值為0.71分，為B級。雞骨草膠囊治療乙型肝炎、慢性膽囊炎（肝膽濕熱證）臨床價值較好，有中醫藥特色。臨床價值綜合評價雷達圖見圖3。

3 討論

藥品臨床綜合評價是藥品供應保障決策的重要技術工具，其標準化、規范化、科學化、同質化可助力藥事服務質量的提升，保障臨床基本用藥的供應與規范使用，控制不合理藥品的費用支出，更好地滿足人民群眾用藥的需求和國家藥物政策決策的需要[31]。評價過程包括證據收集和綜合分析決策2個階段，證據來源于文獻分析、問卷調研、真實世界數據分析等，綜合分析決策可采用德爾菲法、層次分析法、多準則決策分析法等方法。藥品綜合評價的維度方面，《中國藥品綜合評價指南參考大綱》中主要評價安全性、有效性、藥品質量、藥品原料、藥品工藝、藥品包材、藥品順應性、藥物經濟性、藥物臨床價值9項內容；第2版則修訂為安全性、有效性、體內藥學特性、藥品質量、藥品順應性、臨床藥物經濟性、藥物臨床價值、藥品信息服務8項；《藥品臨床綜合評價管理指南（2021年版試行）》進一步精簡為安全性、有效性、經濟性、創新性、適宜性、可及性。在此框架下，《中成藥臨床綜合評價技術規范》采用“6＋1”模式，增加了“中醫藥特色”維度的評價。不同機構也提出了更多的規范和建議[32]。綜合評價以價值為基礎的衛生決策不僅取決于經濟學評價，還取決于政治、倫理、效率、公平、質量、安全等多種其他因素，這就需要采用多準則決策分析。MCDA的理論與方法學已被國內的高校和科研機構應用于藥品招標采購、基本藥物目錄和醫療保險藥品報銷目錄的藥品遴選，以及臨床治療方法的評價和醫療保險方案的選擇[33]。因此，基于不同的決策需求，綜合評價的維度、權重和結果會有所不同。目前，藥品安全性和有效性的研究較多，經濟性評價研究逐漸增加，而綜合6個維度進行藥品綜合評價的相關研究仍不多。研究方法以系統綜述、Meta分析、臨床觀察性研究和回顧性研究較為多見[34]。

安全性、有效性、中醫藥特色是中成藥內部屬性，以紅色表示；經濟性、創新性、可及性、適宜性是外部屬性，以藍色表示

本研究采用《中成藥臨床綜合評價技術規范》評價框架對雞骨草膠囊治療慢性乙型肝炎及膽囊炎的臨床價值進行綜合評價，該評價體系經全國百余位多學科專家賦權、論證，融合中醫藥特色，通過“6＋1”維度進行綜合評價[35]。評價結果顯示，雞骨草膠囊具有良好的臨床有效性、經濟性、適宜性和創新性，安全性和可及性優異，有中醫藥特色。本研究結果基于循證證據，隨著藥品開發研究的深入以及證據的不斷更新，對藥品的評價將產生新的認識。通過本次評價，梳理了雞骨草膠囊的研究成果，對該藥的臨床價值和精準定位有了更清晰的認知，同時提示研究者和藥品生產企業今后應進一步提升有效性證據級別，開展大樣本、多中心的真實世界研究，加強中醫藥特色的挖掘和整理，通過療效機制研究提升臨床創新性、增強藥品科學內涵。

4 結論

雞骨草膠囊臨床價值較好，建議按程序有條件轉化為基本臨床用藥管理的相關政策結果。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Clinical comprehensive evaluation of Jigucao Capsules based on multi criteria decision analysis

LIU Huan, LI Yuan-yuan, XIE Yan-ming, CUI Xin

Institute of Basic Research in Clinical Medicine, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100700, China

To comprehensively evaluate the clinical value of Jigucao Capsule (雞骨草膠囊) in the treatment of hepatitis B and cholecystitis (liver and gallbladder dampness and heat syndrome) and clarify the precise clinical positioning.Comprehensively and systematically search and collect the research literature and information of Jigucao Capsule, combine qualitative research with quantitative research methods, evaluate the evidence and quality of the safety, effectiveness, economy, innovation, suitability, accessibility and characteristics of traditional Chinese medicine, and evaluate the clinical value of the medicine by using the multi criteria layer decision analysis model (MCDA) and the Chinese patent medicine clinical evidence and value evaluation software.Multi source safety evidence showed that adverse drug reaction (ADR) of this drug mainly involveed the gastrointestinal tract. The incidence of ADR was about 0.0014%, and the safety rating was A. RCT and Meta-analysis showed that Jigucao Capsule combined with entecavir tablets could improve the negative rate of serum hepatitis B e antigen (HBeAg) and reduce the levels of HBV DNA, alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST), and total bilirubin (TBIL) in patients with chronic hepatitis B; Treatment of cholecystitis can improve clinical symptoms and signs, gallbladder wall and contractile function; The effectiveness was rated as B. The budget impact analysis showed that the drug was included in the scope of medical insurance reimbursement, which can reduce the expenditure pressure of medical insurance fund, reduce the economic burden of patients, and was conducive to the standardized treatment of patients and the sustainable development of the fund. The economic evaluation was B. Aiming at the liver and gallbladder damp heat syndrome, it had the effects of protecting liver and reducing enzymes, anti inflammation and analgesia, reducing jaundice, and anti liver fibrosis. It was suitable for the early and middle stage of acute and chronic hepatitis, and for the mild and moderate symptoms of cholecystitis, especially for the patients with hepatitis and cholecystitis, with clinical innovation; It had service innovation in terms of supply guarantee and capacity expansion; The industrial innovation was better reflected in the enterprise concept, information feedback and communication; It had obtained eight national invention patents; Innovation was rated as B. The suitability of the drug was evaluated as good in terms of convenience of preparation and administration, difficulty in treatment of adverse reactions, individualized treatment, drug characteristics and usage, convenience of supply, storage and transportation, and the suitability was evaluated as B. The daily treatment cost accounts for 1.21%/3.22% of the per capita disposable daily income of urban/rural residents, which was well affordable; It was sold in 28 provinces and cities nationwide, covering 16292 terminals, with good availability; Accessibility was rated as A. It was composed of 10 kinds of traditional Chinese medicines, such as Maojigucao (), which had been used in clinical practice for nearly 50 years. The liver and gallbladder were treated together and different diseases were treated together, reflecting the characteristics of traditional Chinese medicine. Based on the existing research, the comprehensive clinical evaluation was grade B, with characteristic of traditional Chinese medicine +.Jigucao Capsule has good clinical value. It is suggested that it can be converted into relevant policy results of basic clinical medication management according to the procedure.

Jigucao Capsules; clinical comprehensive evaluation; multi-criteria decision analysis (MCDA); post marketing evaluation; evidence based medicine; health technology assessment

R285.64

A

0253 - 2670(2023)16 - 5312 - 09

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.16.020

2023-02-20

中國中醫科學院科技創新工程重大攻關項目（CI2021A00702）；國家重點研發計劃“中醫藥現代化研究”項目（2018YFC1707400）

劉 峘，副研究員，研究方向為中醫藥循證評價。E-mail: huananne@sina.com

謝雁鳴，研究員，博士生導師，主要從事中藥上市后評價研究。E-mail: ktzu2018@163.com

[責任編輯 潘明佳]