肺結節風險分層評估的研究進展

孟誠，鄔芝雅，馮繼鋒

肺結節風險分層評估的研究進展

孟誠1,2，鄔芝雅1,2，馮繼鋒1,2

1.南京醫科大學附屬腫瘤醫院（江蘇省腫瘤醫院）腫瘤內科，江蘇南京 210000；2.南京醫科大學第四臨床醫學院，江蘇南京 211166

近年來，隨著肺癌早期篩查的逐步普及和低劑量螺旋CT的深入應用，肺結節的檢出率越來越高，這會導致患者產生焦慮情緒。盡早對肺結節進行評估并判斷其良惡性是緩解患者焦慮情緒、合理處置肺結節的關鍵所在。患者個體臨床信息、影像學特征、生物標志物和預測模型已成為肺結節風險分層評估的手段，本文對肺結節的臨床分類和風險分層評估的最新研究進展進行綜述。

肺結節；肺癌；風險分層

肺癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，也是癌癥中導致患者病死的首要原因，肺癌患者約占癌癥總病死人數的27.22%[1]。研究表明，對肺癌高風險人群進行低劑量螺旋CT（low-dose computed tomography，LDCT）檢查，可早期發現肺癌，改善患者預后，降低患者病死率[2-4]。隨著LDCT技術的不斷普及，肺結節檢出率顯著升高，其精確管理也成為臨床治療面臨的嚴峻挑戰之一。本文對肺結節的臨床分類和風險分層評估的最新研究進展進行綜述。

1 肺結節的臨床分類

影像學表現為直徑≤3cm的局灶性、類圓形、密度增高的實性或亞實性肺部陰影即為肺結節。肺結節可為孤立性或多發性，不伴肺不張、肺門淋巴結腫大和胸腔積液。根據病灶的數目，肺結節可分為孤立性肺結節、多發性肺結節及彌漫性肺結節。英國胸科協會（British Thoracic Society，BTS）依據結節的密度，將肺結節分為實質性結節和亞實質性結節，并將亞實質性結節又分為部分實質性結節和純磨玻璃結節[5]。中華醫學會呼吸病學分會肺癌學組等[6]將直徑<5mm的肺結節定義為微小結節，將直徑為5～10mm的肺結節定義為小結節。此外，在肺結節直徑因素的基礎上，BTS建議將初始體積和體積倍增時間（volume doubling time，VDT）納入其分類標準中[5]，Fleischner學會則將肺結節體積納入其分類標準中[7]。

2 風險分層評估

美國胸科醫師協會（American College of Chest Physicians，ACCP）、Fleischner學會、BTS及我國的指南共識在很大程度上依賴于結節大小（直徑或體積）和密度來提供臨床處理意見[5-8]。然而，這些風險分層方法在區分良性與惡性肺結節方面仍有局限性。在肺結節評估的研究中發現，研究納入的標準和來源人群并不一致，其準確性和臨床效用取決于來源人群的病例組合及該人群中惡性腫瘤的患病率[5]。Fleischner學會則僅從肺結節的影像學特征方面提供管理策略。小結節和亞實質性結節缺乏相應的預測模型[7]，ACCP呼吁應進一步研究、開發并驗證相應的風險預測模型和新型非侵入性生物標志物，以促進肺結節的診斷并判斷其預后[8]。大量研究關注并改進原有的分層方式，探索新的分層方法。

2.1 基于臨床信息的風險評估

在對肺結節惡性概率進行評估前，掌握患者的臨床信息至關重要。ACCP基于風險預測模型，將實質性肺結節分為低惡性概率（<5%）、中惡性概率（5%～65%）和高惡性概率（>65%）[8]。低惡性概率實質性肺結節的特征包括年輕、吸煙較少、既往腫瘤史、小結節、邊緣規則和不位于上葉；高惡性概率實質性肺結節具有相反的特征；中惡性概率實質性肺結節則具有上述二者的混合特征。中華醫學會呼吸病學分會肺癌學組等[6]研究指出，“肺結節位于上葉惡性概率大”的說法不適用于我國，因為在我國上葉尖后段是肺結核的好發部位。評估肺結節惡性概率需結合我國人群的肺癌流行病學研究結果。統計數據顯示，2016年我國新發肺癌病例82.8萬例，其中男性和女性發病率分別為49.78/10萬和23.70/10萬，男性發病率顯著高于女性[1]。從2015年的數據來看，東、中、西三大經濟地區，肺癌的發病率也存在著較大差異，其中東部地區的發病率最高，中部次之，西部最低。年齡方面，我國肺癌患者的發病率在44歲前處于較低水平，45歲之后快速上升，80～84歲達到高峰[9-10]。綜上，性別、年齡和患者所在地區等也是評估肺結節良惡性概率的考量因素。

2.2 基于影像學的風險評估

目前，LDCT已成為肺結節評估和肺癌篩查的首要手段。研究顯示，與胸部X線片相比，對肺癌高危人群進行篩查時，LDCT可使肺癌患者的病死率下降20%[2]；荷蘭–比利時隨機肺癌篩查試驗結果也證實了上述結論[11]。肺結節的直徑和密度是影像學評估的主要指標。肺結節的直徑或體積越大，其發生惡性腫瘤的可能性越高[12]。含有磨玻璃成分的部分實質性結節的惡性概率較實質性結節更高，且以肺腺癌較為多見[13]。但有研究表明，胸部CT顯示的直徑并不能準確估算肺結節的實際體積[14]。因此，VDT作為結節生長快慢的指標已成為惡性腫瘤的最佳預測因子之一。BTS將VDT在400～600d的結節視為中等風險組，VDT<400d的結節為高危組[5]。Horeweg等[12]對荷蘭–比利時隨機肺癌篩查試驗的數據進行分析，結果表明基于VDT的評估方案的敏感度為90.9%，特異性為94.9%；因其具有的高特異性，與其他方案相比，較少的患者需要接受隨訪CT檢查及額外的診斷程序，可顯著減少假陽性概率和隨訪率。研究指出，正電子發射計算機體層掃描術（positron emission tomography，PET）/CT是目前區分惡性和良性孤立性肺結節的最敏感及最具特異性的成像技術[11]。PET/CT可減少呼吸運動偽影的影響，還能用于肺癌手術前的預分期[6,15]。近年來，基于成纖維激活蛋白（fibroblast activation protein，FAP）的PET/CT（68Ga-FAPI PET/CT）也已進入臨床研究。研究顯示，在惡性肺磨玻璃結節中，68Ga-FAPI PET/CT的示蹤劑攝取量高于18F-FDG PET/CT[16]。然而，研究顯示某些良性疾病也可能出現FAPI陽性，包括椎體骨折、結核病、胰腺炎等[17-19]。相信隨著影像學技術的不斷更新，肺結節良惡性的判斷也會有更多的手段和更豐富的標準。

2.3 基于預測模型的風險評估

臨床上用來評估肺結節的預測模型主要包括Mayo模型、VA模型、Brock模型等。上述模型主要基于西方人群，其在中國人群的診斷價值尚不清楚。Cui等[20]比較不同模型和放射科醫生的評估能力，指出可能需要優化預測模型才能應用于亞洲人群，其評估肺結節的風險能力低于放射科醫生。早期的預測模型并未考慮腫瘤生物標志物，但隨著其應用越來越廣泛，國內研究也開始關注生物標志物。Dong等[21]招募孤立性肺結節患者以開發基于國內人群的診斷模型，通過找尋國內人群的預測因子和生物標志物所建立的模型精度略高于Mayo模型，為國內孤立性肺結節的風險評估提供一定的依據。近年來，越來越多的研究將生物標志物作為預測因子，結合患者的臨床信息和影像學特征，其得到的模型可能更適用于國內人群[22-25]。Silvestri等[26]將血漿蛋白與預測模型結合，發現其可準確識別預測癌癥概率低于50%的良性肺結節。Ostrin等[27]研究證實，生物標志物可改善肺結節風險預測模型，提高其識別良惡性肺結節的特異性和敏感度。另外，大量研究嘗試單獨使用生物標志物識別良惡性結節。在Marquette等[28]開展的一項多中心隊列中，在肺癌篩查的背景下對循環腫瘤細胞進行前瞻性驗證，結果表明其并不適合肺癌篩查。與前瞻性臨床試驗已建立的風險模型相比，生物標志物仍需臨床效用的驗證。

2.4 基于深度學習的風險評估

深度學習主要是利用放射組學的定量特征來訓練卷積神經網絡。目前有證據顯示，卷積神經網絡的風險評估能力與放射科醫生相當，甚至超過放射科醫生，對肺結節的評估有巨大潛力[29-31]。除卷積神經網絡，也有其他科學家基于胸部CT圖像，利用不同的數據庫來訓練并驗證自己的深度學習算法。Ali等[32]利用LIDC/IDRI肺結節數據庫數據，結合放射科醫生的注釋作為深度學習模型的訓練集，該模型在訓練時的總體準確率為99.1%，實際測試的準確率為64.4%。Venkadesh等[33]的深度學習算法則是基于2002—2004年美國國家肺部篩查試驗中收集的肺結節數據訓練，并利用2004—2010年來自丹麥肺癌篩查試驗中收集的數據予以驗證，最終與加拿大肺癌早期檢測模型及臨床醫生組進行比較，結果表明深度學習模型在整個隊列中的表現明顯優于加拿大肺癌早期檢測模型。深度學習模型在肺癌富集隊列中與臨床醫生組表現相當。另外也有學者嘗試改善卷積神經網絡。Masquelin等[34]以多級小波變換取代早期卷積層，從而達到改善圖像分類的目的。目前國內也有回顧性研究，利用既往分類好的肺結節臨床數據來開發算法，為優化臨床工作流程和提高診斷準確性帶來希望[35-37]。綜合國內外報道，深度學習算法能夠優化肺結節篩查的管理，簡化臨床工作流程，并有助于節省不必要的隨訪測試和支出，因此這個領域值得給予更多的關注。

3 小結與展望

未來，肺結節的風險分層評估將以個體化的方式來評估其惡性概率。個體化方式依據的是患者的臨床信息、影像學特征和生物標志物等，這意味著評估和管理肺結節的模式是可以重復的。但眼下的困境是缺乏不同的臨床環境對各類風險評估模型和算法進行比較和校準，目前大多數風險評估都是基于隊列研究或回顧性研究，尚沒有正式的臨床試驗比較不同評估方式的效果差異。隨著肺結節檢出率的不斷提高，將肺結節進行風險分層既可減少侵入性手術，避免過度醫療，又可早期識別惡性腫瘤，及早干預。深度學習算法的應用能夠減少臨床醫生的工作量，緩解醫務人員供給需求。從長遠來看，生物標志物、深度學習和原有的影像學方式的改進都會帶來新的風險模型和分層策略，應采取更積極的措施進行驗證、比較和應用，進而開發出基于國內人群的肺結節風險分層評估方式。

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（2022–10–18）

（2023–08–24）

R521.6

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.26.029

國家自然科學基金資助項目（81871873）

馮繼鋒，電子信箱：fjif@jszlyy.com.cn