地舒單抗：抗的就是骨質疏松

寇威 朱玲萃

骨質疏松癥是一種以骨量減少，骨組織微結構破壞，導致骨脆性增加，易發生骨折為特征的全身性疾病。骨質疏松癥可發生于任何年齡，多見于絕經后女性和老年男性。目前，我國50歲以上女性人口已達2.3億，而該年齡段女性骨質疏松癥患病率高達32.1%。因此，骨質疏松癥已成為我國面臨的重要公共健康問題。

對抗骨質疏松，藥物是主要手段。一是補充鈣和維生素D的藥物。鈣、磷等無機質是骨骼上非常重要的組成部分，骨質疏松的患者是由于鈣、磷等無機質都等比例減少，所以抗骨質疏松必須要保證合成骨骼基本的原料如鈣質供應要充足；維生素D的作用是促進腸道對鈣的吸收，口服的鈣只是停留在腸道中，需要靠活性維生素D的作用，才能夠被吸收入血。二是促進成骨細胞活性的藥物。鈣進入血液后還需要成骨細胞將其運到骨骼上，因此抗骨質疏松的藥物里有一類促進成骨細胞活性的藥物，如重組的PTH，又叫做重組的甲狀旁腺素，這類藥能夠促進成骨細胞活性。三是骨吸收抑制劑，如雙膦酸鹽類（如阿侖膦酸鈉、唑來膦酸、利塞膦酸鈉）、地舒單抗、降鈣素等，這類藥物可以抑制破骨細胞的活性，減慢骨吸收，增加骨密度，防止骨質流失。

對有抗骨質疏松藥物使用適應證的患者，《原發性骨質疏松癥診療指（2017）》推薦首選具有較廣抗骨折譜的藥物，主要為骨吸收抑制劑（如阿侖膦酸鈉、唑來膦酸、利塞膦酸鈉和地舒單抗等）；對高骨折風險者，推薦使用唑來膦酸、特立帕肽或地舒單抗等治療。

目前唯一上市的RANKL抑制劑

在人體的骨骼中，有破骨細胞和成骨細胞。破骨細胞顧名思義就是“破壞”骨頭，它在骨骼發育以及骨折愈合重塑的過程中發揮著重要的作用。但一旦它過度激活，就會對我們的骨骼造成傷害，降低骨骼的硬度和質量，給我們的身體以及生活方面帶來不良影響。激活破骨細胞的功能的有RANKL蛋白，它要發揮功能還需要與RANK蛋白結合。如果能夠阻斷這一通路，就能在一定程度上抑制破骨細胞的活動，緩解病情。

地舒單抗，是由美國Amgen 公司開發的一種針對RANKL蛋白起效的單克隆抗體類藥物。它可以與RANK蛋白競爭性結合RANKL蛋白，從而抑制RANKL-RANK-OPG信號通路介導的破骨細胞分化與激活，降低破骨活動，改善骨量及骨質。這是目前唯一上市的RANKL抑制劑，于2010年首次在歐盟上市被批準用于治療骨折高風險的絕經后女性和男性骨質疏松癥，在國外應用已超過10 年，積累了較豐富的臨床證據。2020年6月，地舒單抗（商品名普羅力，60mg）在我國獲批上市，為國內骨質疏松癥的治療提供了一種新的“武器”。

我國目前上市的還有一款地舒單抗（商品名安加維，120mg），適應證為：①實體腫瘤骨轉移和多發性骨髓瘤，用于實體腫瘤骨轉移患者或多發性骨髓瘤患者的治療，以延遲或降低骨相關事件（病理性骨折、脊髓壓迫、骨放療或骨手術）的發生風險；②骨巨細胞瘤，用于治療不可手術切除或者手術切除可能導致嚴重功能障礙的骨巨細胞瘤，包括成人和骨骼發育成熟（定義為至少1處成熟長骨且體重≥45kg）的青少年患者。

本文主要介紹60mg的地舒單抗。

臨床使用需注意監測血鈣

目前，全世界已完成10余項關于地舒單抗的臨床研究，為地舒單抗的臨床療效和安全性提供了重要證據。骨密度（BMD）是診斷骨質疏松癥的標準指標，研究結果顯示地舒單抗可持續增加絕經后骨質疏松癥患者的BMD，并降低其椎體、非椎體及髖部骨折的風險，特別是可以降低骨折高風險患者椎體和髖部骨折的發生率。因此，國內外絕經后骨質疏松癥診療指南已將地舒單抗作為抗骨吸收類藥物的重要推薦之一。

地舒單抗在歐盟和美國5個方面獲批適應證，分別為：（1）治療高骨折風險絕經后女性骨質疏松癥；（2）治療高骨折風險男性骨質疏松癥，以增加骨量；（3）治療高骨折風險男性和女性糖皮質激素誘導的骨質疏松癥；（4）接受雄激素剝奪療法的高骨折風險非轉移性前列腺癌男性，以增加骨量；（5）接受芳香化酶抑制劑療法的高骨折風險乳腺癌女性，以增加骨量。

地舒單抗在中國于2020年6月獲批的適應證為：用于骨折高風險的絕經后女性的骨質疏松癥。對于絕經后女性，本品可顯著降低椎體、非椎體和髖部骨折的風險。關于適應證中“骨折高風險”為確診骨質疏松癥，且滿足以下任何一項者：（1）過去2年內發生過脆性骨折；（2）接受抗骨質疏松藥物治療時發生脆性骨折；（3）多發性脆性骨折；（4）正在使用可導致骨骼損傷的藥物（如長期接受糖皮質激素治療）；（5）骨密度T值極低的患者（如T值<-3.0）；（6）高跌倒風險或有跌傷史；（7）經專業算法估算為極高骨折風險。

地舒單抗建議劑量60mg，每6個月在大腿、腹部或上臂經皮下注射1次。禁忌證包括：（1）對活性成分或任何輔料成分過敏者；（2）低鈣血癥。在開始治療前必須攝入足夠的鈣和維生素D以防止發生低鈣血癥。推薦在每次給藥前，以及在易于出現低鈣血癥的患者于首次給藥后2周內，對其血鈣水平進行臨床監測。若患者在治療期間出現低鈣血癥疑似癥狀，應測定血鈣水平。

用藥16問，全面了解地舒單抗

下面是地舒單抗用藥過程中常見的一些問題，有助于患者全面了解地舒單抗。

1.地舒單抗注射以后多長時間起效？

地舒單抗60mg注射以后，血清CTX（骨代謝生化指標之一，其升高程度與破骨細胞活性增高的程度相一致）水平在第3天下降約85%，1個月左右達到最大下降幅度。證據顯示，地舒單抗治療6個月時，患者腰椎、全髖和股骨頸的骨密度（BMD）顯著增加。

建議在開始治療前檢測骨轉化標志物（BTM），和基于雙能X線吸收法（DXA）的BMD基線值，開始治療后第1個月、第3～6 個月再次檢測骨轉化標志物了解治療反應，每年檢測1次椎體和髖部骨密度以監測療效。

2.如果漏用了一劑，該如何處理？

為確保治療效果，每6個月定期接受1次地舒單抗治療非常重要。如果遺漏1劑地舒單抗，應盡快補充注射。此后，應從末次注射之日起每6 個月注射1次。

3.地舒單抗可以持續用多久？是否有藥物假期？

藥物假期是指長期使用某種藥物后有意識地停用一段時間。而地舒單抗長期治療可持續提升各部位骨密度，無平臺期。與雙膦酸鹽類藥物的作用機制不同，地舒單抗不會在骨基質中沉積，其抑制骨轉換的作用具有可逆性，停藥后骨密度在1～2年內回落至治療前水平，骨折風險升高，因此地舒單抗的使用沒有“藥物假期”的概念。

但患者使用地舒單抗治療5～10年后應重新評估骨折風險。對于仍然處于骨折高風險的患者，可繼續地舒單抗治療或換用其他抗骨質疏松藥物；對于骨折低風險的患者可考慮轉換成雙膦酸鹽繼續治療。

4.地舒單抗停藥以后如何序貫治療？

目前一些研究顯示，停用地舒單抗后可出現骨吸收增加、骨密度回落至治療前水平、多發性椎體骨折風險增加，特別是在既往發生過椎體骨折的患者中。有研究顯示，停用地舒單抗后序貫使用阿侖膦酸或唑來膦酸可部分減緩這種骨密度下降。

整體來說，在應對地舒單抗停藥后骨密度下降、骨折風險增加方面，尚需更多的研究去探索最佳的序貫治療方案。對于正在接受地舒單抗治療的患者，不應隨意停藥。若因各種原因需要停用地舒單抗，建議轉換至其他抗骨吸收藥物治療（如雙膦酸鹽）以減緩骨密度下降及骨折風險增加，并需密切監測骨轉化標志物及骨密度的變化。

5.既往使用過雙膦酸鹽的患者是否可以轉換成地舒單抗治療？

使用雙膦酸鹽治療的患者可以轉換成地舒單抗治療，特別是如下情況可考慮轉換： （1）腎功能不全；（2）不能耐受雙膦酸鹽類的不良反應；（3）對口服雙膦酸鹽依從性不佳；（4）雙膦酸鹽治療過程中發生新的脆性骨折。臨床研究證據顯示，既往使用過阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、伊班膦酸鈉或唑來膦酸的患者轉換成地舒單抗治療后，各部位骨密度可進一步升高。

但要注意，雙膦酸鹽與地舒單抗同為骨吸收抑制劑，因此不建議聯合使用。

6.已進入雙膦酸鹽藥物假期的患者能否序貫地舒單抗治療？

對于已進入雙膦酸鹽藥物假期的患者，應每年評估患者病情，包括年齡、跌倒史、是否有新的骨折、可能危險因素、骨密度和骨轉化標志物。雙膦酸鹽藥物假期期間，如果發生新的骨折、骨折風險增加、腰椎或髖部骨密度下降≥4%或腰椎和髖部骨密度同時下降，應重啟抗骨松治療，地舒單抗是重啟治療的藥物選擇之一。

7.特立帕肽能否與地舒單抗序貫或聯合治療？

特立帕肽是一種促骨形成類抗骨松藥物，它的使用時間不應超過2年，停藥后應盡快序貫使用骨吸收抑制劑，以維持特立帕肽所取得的療效。有研究表明，特立帕肽與地舒單抗聯合治療，較特立帕肽或地舒單抗單藥治療提升各部位骨密度更加顯著。

8.地舒單抗的主要不良反應有哪些？

地舒單抗最常見的不良反應包括肌肉骨骼疼痛和肢體疼痛，偶見蜂窩織炎病例，罕見低鈣血癥、超敏反應、頜骨壞死和非典型股骨骨折病例。

9.腎功能不全患者如何使用地舒單抗？

腎功能不全的患者不需要調整劑量，但重度腎功能損害患者（肌酐清除率<30 mL/min）或接受透析的患者發生低鈣血癥的風險更高。因此，攝入足夠的鈣、維生素D和定期監測血鈣水平對這類患者尤其重要。

10.地舒單抗是否會影響骨折愈合？

有研究表明，因非椎體骨折接受手術治療的患者未發現地舒單抗影響骨質疏松癥患者骨折的愈合。

11.骨折手術圍手術期使用地舒單抗是否增加手術并發癥或術后感染的風險？

有研究表明，地舒單抗在骨折圍手術期間使用，不會增加手術并發癥或者術后感染的風險。

12.地舒單抗對骨折手術植入物有何影響？

地舒單抗對骨質疏松性骨折手術植入物的影響，尚未有大樣本循證醫學研究。有小規模臨床研究表明，老年骨質疏松癥患者全髖關節置換術后兩周內啟用地舒單抗治療，一年后假體周圍骨量較安慰劑組增加；尚缺乏地舒單抗降低假體松動發生率、提高假體置換手術療效的長期證據?，F有研究結果提示，在沒有禁忌證、充分補充鈣劑和維生素 D 并且血鈣水平正常的情況下，骨質疏松性骨折患者可隨時啟動地舒單抗進行抗骨質疏松癥治療。

13.使用免疫抑制劑的患者是否可以使用地舒單抗？

有研究表明地舒單抗組的嚴重感染住院率要高于安慰劑組，主要為蜂窩織炎；而在10年延長研究中，地舒單抗組患者蜂窩織炎的發生率并沒有增加。地舒單抗在使用免疫抑制劑的患者中也沒有增加感染及嚴重感染的風險。

14.如何避免地舒單抗治療引起的低鈣血癥？

有研究表明，地舒單抗并不會增加普通絕經后骨質疏松癥女性發生低鈣血癥的風險。對于存在低鈣血癥危險因素的患者，比如嚴重腎功能不全甚至透析的患者，地舒單抗治療存在誘發或加重低鈣血癥的潛在風險。因此，建議在應用地舒單抗前，需對患者血鈣水平進行評估，已經出現低鈣血癥的患者要先糾正低鈣血癥。所有接受地舒單抗治療的患者，需同時補充足量的鈣劑和維生素 D，在治療期間需要監測血鈣水平。

15.地舒單抗會引起頜骨壞死嗎？該如何注意？

有研究表明，頜骨壞死的風險可能會隨著地舒單抗治療時間的延長而增加。建議開始地舒單抗治療前，對需要進行侵入性牙科治療的患者給予提醒。治療期間，囑患者保持良好的口腔衛生習慣，非必要應避免進行侵入性牙科治療；如必須行牙科手術應避免臨近地舒單抗給藥時間，并經由?？漆t師評估。

16.地舒單抗會導致非典型股骨骨折嗎？

有研究表明，地舒單抗導致非典型股骨骨折的概率極低，建議患者在用藥期間需注意有無大腿、髖部或腹股溝疼痛癥狀，若有上述癥狀，需進一步評估是否發生非典型股骨骨折。