不同性別人群非酒精性脂肪性肝病患病現況及影響因素分析

王麗娜，高鵬飛，曹帆，葛瑩，顏維，何岱昆*

隨著經濟水平發展，人們飲食結構和生活方式逐漸轉變，脂肪肝（fatty liver disease，FLD）的患病率逐年增加，肥胖、糖尿病、血脂及代謝異常均使FLD 患病風險增加［1］。非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是指除外過度飲酒和其他明確病因所導致的肝臟內脂肪過度沉積，是一種與胰島素抵抗和遺傳易感密切相關的代謝應激性肝損傷［2］。隨著乙肝疫苗的普及，慢性非傳染性疾病NAFLD 逐漸成為全球第一大肝病［3］。我國研究數據顯示，2008—2018 年全國NAFLD 患病率為29.2%［4］；國外研究顯示NAFLD 全球患病率為25.24%，并可進展為肝硬化、肝炎及肝癌［5］，此外，其與心腦血管疾病、外周血管疾病、糖尿病、膽石癥、結直腸腫瘤等相關，并增加了乳腺癌、胰腺癌等惡性腫瘤的風險［6-8］。由于不同性別人群在生活方式、生理結構及代謝水平存在差異，可能會導致男性與女性群體具有不同的危險因素并導致不同的NAFLD 患病現況。因此，早期發現不同性別人群NAFLD 的危險因素并及時干預，對個體化預防NAFLD 及慢病管理具有重要意義。

復旦大學附屬金山醫院是上海地區的三級綜合性醫院，體檢者多，涉及范圍廣，一定程度上能反映該地區居民的健康狀況。本研究擬納入體檢者分析不同性別人群NAFLD 的流行病學特征、患病率及影響因素等，以期為NAFLD 的防治提供參考。

1 材料與方法

1.1 研究對象 回顧性選取2020 年8 月—2021 年8 月在復旦大學附屬金山醫院健康體檢中心的體檢者為研究對象。納入標準：NAFLD 患者需符合《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018 更新版）》［2］的診斷標準：（1）存在肝臟病理學和影像學改變；（2）近1 年內男性飲酒＜210 g/周，女性飲酒＜140 g/周；（3）未應用胺碘酮、甲氨蝶呤、他莫昔芬、糖皮質激素等藥物；（4）排除基因3 型丙型肝炎病毒感染、肝豆狀核變性、自身免疫性肝炎、全胃腸外營養等可以導致FLD的特定疾病。排除標準：妊娠期、資料信息不全者。本研究已通過復旦大學附屬金山醫院倫理委員會批準（JIEC2022-S05），已獲得知情同意豁免許可。

1.2 研究方法 收集體檢者的一般資料（姓名、性別、年齡、聯系方式、體檢號、體檢日期）、體格檢查資料（身高、體質量、BMI、腰圍、血壓、心率、心電圖結果）、實驗室檢查指標（肝功能、腎功能、血脂及血糖）、合并基礎疾病情況（是否合并高血壓、糖尿病、冠心病）、影像學檢查（腹部超聲）。

1.2.1 體格檢查 由有資質的體檢內科醫生統一進行，使用人體測量儀測量身高、體質量，計算BMI，并測量腰圍。腰圍測量方法：體檢者身體直立，兩臂自然下垂，避免收腹，保持平穩呼吸，測量皮尺放在髖骨、肋骨下最窄的部分，測量數據精確至0.1 cm。根據《基于臨床的肥胖癥多學科診療共識（2021 年版）》［9］建議，通常男性腰圍≥90 cm，女性腰圍≥80 cm 為肥胖；BMI ≥28.0 kg/m2為肥胖。使用矯正后電子血壓計測量靜息狀態下血壓、心率。

1.2.2 實驗室檢查 所有體檢者需空腹至少8 h，采晨起空腹靜脈血6 mL 送檢，由全自動生化分析儀檢驗分析，檢驗項目包括以下內容，（1）肝功能指標：丙氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸氨基轉移酶；（2）腎功能指標：尿素、肌酐、尿酸；血脂指標：總膽固醇、三酰甘油；血糖指標：空腹血糖。

1.2.3 影像學檢查 采用腹部超聲檢查體檢者肝臟情況，參考《肝病超聲診斷指南》［10］，根據肝臟前場回聲增強、遠場回聲衰減及肝內管道結構顯示不清楚等特征對FLD 患者進行診斷。診斷結果由固定超聲科醫生出具檢查報告，彩色超聲診斷系統（PHILIPS Affiniti 30，上海）操作步驟包括以下內容，（1）選擇儀器、探頭：根據診室光線適度調節；（2）掃查方法：協助患者擺好檢查體位，進行多角度、多切面、有順序的掃查；（3）報告書出具：肝臟聲像圖描述（大小、形態、實質回聲、占位特征及肝內血管膽管等），病灶聲像圖描述及超聲聲像圖結論等。

1.3 分組 將體檢者按年齡分為14～＜20 歲組、20～＜30歲 組、30～＜40 歲 組、40～＜50 歲 組、50～＜60 歲 組、60～＜70 歲組、70～＜80 歲組、80～＜90 歲組、90～99 歲組，以分析不同性別NAFLD 患者在不同年齡組患病率的差異；根據NAFLD 診斷標準，將體檢者分為NAFLD 組（n=10 524）和對照組（n=18 747）。

1.4 統計學分析 使用SPSS 21.0 對數據進行統計分析。非正態分布計量資料用M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher's 確切概率法；采用多因素Logistic 回歸分析探討不同性別人群罹患NAFLD的影響因素。采用受試者工作特征（ROC）曲線評估相關指標對不同性別人群罹患NAFLD 的預測價值，并計算ROC 曲線下面積（AUC）、靈敏度、特異度、最佳截斷值。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 NAFLD 患病情況 2020 年8 月—2021 年8 月 于復旦大學附屬金山醫院健康體檢中心登記體檢人數54 262 名，其中放棄體檢人數1 376 名，資料不全23 601 名，29 285 名體檢者納入研究，對體檢者進一步篩查發現FLD 患者中合并乙型肝炎3 例，每周飲酒超過210 g 者10 例，乳腺癌術后口服他莫昔芬患者1 例，根據NAFLD 診斷標準需排除，最終實際納入29 271 名體檢者。

結果顯示，NAFLD 患者10 524 例，總患病率為35.95%。體檢者中男性18 322 例，男性NAFLD 患者7 854 例，患病率為42.87%；女性10 949 例，女性NAFLD 患者2 670 例，患病率為24.39%，不同性別的NAFLD 患者患病率比較，差異有統計學意義（χ2=1 016.505，P＜0.001）。以腰圍為肥胖判斷標準，NAFLD 組患者肥胖率為63.42%（6 674/10 524），對照組肥胖率為21.41%（4 013/18 747）；以BMI 為肥胖判斷標準，NAFLD 組肥胖率為23.94%（2 519/10 524），對照組肥胖率為3.43%（643/18 747）。

2.2 不同性別NAFLD 患者各年齡分組患病率比較情況 男性NAFLD 患者在20～＜30 歲組、30～＜40 歲組、40～＜50 歲組、50～＜60 歲組的患病率高于女性，70～＜80歲組和80～＜90 歲組的患病率低于女性，差異有統計學意義（P＜0.05）；不同性別NAFLD 患者在14～＜20 歲組、60～＜70 歲組比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 不同性別NAFLD 患者各年齡分組患病率比較〔例（%）〕Table 1 Comparison of the prevalence of NAFLD by different gender and age

2.3 體檢者罹患NAFLD 的影響因素分析 單因素分析結果顯示，NAFLD 組患者的性別、年齡、腰圍、BMI、收縮壓、舒張壓、丙氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸氨基轉移酶、尿素、肌酐、尿酸、三酰甘油、總膽固醇、空腹血糖水平和心電圖結果、高血壓、糖尿病、冠心病比例與對照組比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者的心率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 體檢者罹患NAFLD 影響因素的單因素分析Table 2 Univariate analysis of influencing factors of NAFLD in the subjects received physical examination

以體檢者是否罹患NAFLD 為因變量（賦值：是=1，否=0），以單因素分析中有統計學意義的變量〔年齡（賦值：實測值）、性別（賦值：男=1，女=2）、腰圍（賦值：實測值）、BMI（賦值：實測值）、收縮壓（賦值：實測值）、舒張壓（賦值：實測值）、心電圖結果（賦值：異常=1，正常=0）、丙氨酸氨基轉移酶（賦值：實測值）、天冬氨酸氨基轉移酶（賦值：實測值）、尿素（賦值：實測值）、肌酐（賦值：實測值）、尿酸（賦值：實測值）、三酰甘油（賦值：實測值）、總膽固醇（賦值：實測值）、空腹血糖（賦值：實測值）、高血壓（賦值：有=1，無=0）、糖尿病（賦值：有=1，無=0）、冠心病（賦值：有=1，無=0）〕為自變量，納入多因素Logistic 回歸分析。結果顯示，年齡、性別、丙氨酸氨基轉移酶、肌酐、尿酸、三酰甘油、總膽固醇、空腹血糖、腰圍、BMI、收縮壓、心電圖結果是體檢者罹患NAFLD 的影響因素（P＜0.05），見表3。

表3 體檢者罹患NAFLD 影響因素的多因素Logistic 回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of NAFLD in the subjects received physical examination

2.4 不同性別體檢者罹患NAFLD 的影響因素分析

2.4.1 男性體檢者罹患NAFLD 的影響因素分析 單因素分析結果顯示，男性NAFLD 組患者的年齡、腰圍、BMI、心率、收縮壓、舒張壓、丙氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸氨基轉移酶、肌酐、尿酸、三酰甘油、總膽固醇、空腹血糖水平、心電圖結果和高血壓、糖尿病比例與男性對照組比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者的尿素水平和冠心病比例比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 男性體檢者罹患NAFLD 影響因素的單因素分析Table 4 Univariate analysis of influencing factors of NAFLD in the male subjects received physical examination

表5 男性體檢者罹患NAFLD 影響因素的多因素Logistic 回歸分析Table 5 Multivariate Logistic regression analysis of NAFLD in the male subjects received physical examination

以男性體檢者是否罹患NAFLD 為因變量（賦值：素分析結果顯示，女性NAFLD 組患者的年齡、腰圍、BMI、心率、收縮壓、舒張壓、丙氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸氨基轉移酶、尿素、尿酸、三酰甘油、總膽固醇、空腹血糖水平、心電圖結果和高血壓、糖尿病比例與女性對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者的肌酐水平和冠心病比例比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表6。

表6 女性體檢者罹患NAFLD 影響因素的單因素分析Table 6 Univariate analysis of influencing factors of NAFLD in the female subjects received physical examination

以女性體檢者是否罹患NAFLD 為因變量（賦值：是=1，否=0），以單因素分析中有統計學意義的變量是=1，否=0），以單因素分析中有統計學意義的變量為自變量（賦值同上），納入多因素Logistic 回歸分析，結果顯示，年齡、丙氨酸氨基轉移酶、尿酸、肌酐、三酰甘油、膽固醇、空腹血糖、腰圍、BMI、收縮壓及心電圖結果是男性體檢者罹患NAFLD 的影響因素（P＜0.05），見表5。

2.4.2 女性體檢者罹患NAFLD 的影響因素分析 單因為自變量（賦值同上），納入多因素Logistic 回歸分析，結果顯示，年齡、丙氨酸氨基轉移酶、肌酐、尿酸、三酰甘油、空腹血糖、腰圍、BMI 和心電圖結果是女性體檢者罹患NAFLD 的影響因素（P＜0.05），見表7。

表7 女性體檢者罹患NAFLD 影響因素的多因素Logistic 回歸分析Table 7 Multivariate Logistic regression analysis of NAFLD in the female subjects received physical examination

2.5 各指標預測體檢者NAFLD 患病風險分析 由上述可知，不同性別人群的腰圍、BMI、年齡、丙氨酸氨基轉移酶、尿酸、總膽固醇、三酰甘油、空腹血糖及心電圖結果均是體檢者罹患NAFLD 的影響因素，ROC 曲線分析，各指標預測NAFLD 患病風險的AUC 見表8。其中腰圍在體檢者中預測NAFLD 患病風險的靈敏度為0.730，特異度為0.736，最佳截斷值為83.5 cm；BMI 在體檢者中預測NAFLD 患病風險的靈敏度為0.805，特異度為0.682，最佳截斷值為23.9 kg/m2；腰圍與BMI 聯合時AUC 為0.829，靈敏度為0.877，特異度為0.600，最佳截斷值為0.245（圖1），聯合預測的公式為logit（P）=-1.800+0.012×腰圍+0.049×BMI。

圖1 各指標預測體檢者NAFLD 患病風險的ROC 曲線Figure 1 ROC curves for each indicator to predict the risk of NAFLD in the subjects received physical examination

表8 各指標預測體檢者NAFLD 患病風險的AUCTable 8 AUC of each indicator to predict the risk of NAFLD in the subjects received physical examination

進一步對性別分組的分析結果顯示，男性患者中，腰圍、BMI、年齡、丙氨酸氨基轉移酶、尿酸、三酰甘油、總膽固醇、空腹血糖、心電圖結果的AUC 見表9。其中腰圍預測男性體檢者NAFLD 患病風險的靈敏度為0.778，特異度為0.613，最佳截斷值為85.5 cm；BMI 預測男性體檢者NAFLD 患病風險的靈敏度為0.720，特異度為0.711，最佳截斷值為24.6 kg/m2；腰圍與BMI 聯合時AUC 為0.789，靈敏度為0.744，特異度為0.692，最佳截斷值為0.394（圖2），聯合預測的公式為logit（P）=-1.795+0.010×腰圍+0.057×BMI。

圖2 各指標預測男性體檢者NAFLD 患病風險的ROC 曲線Figure 2 ROC curves for each indicator to predict the risk of NAFLD in male subjects received physical examination

表9 男性患者中各指標預測體檢者NAFLD 患病風險的AUCTable 9 AUC of each indicator to predict the risk of NAFLD in the male subjects received physical examination

女性患者中，腰圍、BMI、年齡、丙氨酸氨基轉移酶、尿酸、三酰甘油、總膽固醇、空腹血糖、心電圖結果的AUC 見表10。其中腰圍預測女性體檢者NAFLD患病風險的靈敏度為0.815，特異度為0.754，最佳截斷值為78.5 cm；BMI 預測女性體檢者NAFLD 患病風險的靈敏度為0.797，特異度為0.759，最佳截斷值為23.6 kg/m2；腰圍與BMI 聯合時AUC 為0.872，靈敏度為0.853，特異度為0.734，最佳截斷值為0.202（圖3），聯合預測的公式為logit（P）=-1.813+0.016×腰圍+0.035×BMI。

圖3 各指標預測女性體檢者NAFLD 患病風險的ROC 曲線Figure 3 ROC curves for each indicator to predict the risk of NAFLD in female subjects received physical examination

表10 女性患者中各指標預測體檢者NAFLD 患病風險的AUCTable 10 AUC of each indicator to predict the risk of NAFLD in the female subjects received physical examination

3 討論

NAFLD 常因缺乏明顯不適而被忽視，導致人們對NAFLD 的認識尚不足［11-12］。研究顯示NAFLD 男性患病率高于女性，被認為與女性雌激素的保護作用有關［13］，本研究中男性NAFLD 患病率為42.87%，女性NAFLD 患病率為24.39%，與上述研究一致。本研究數據顯示，NAFLD 患病率為35.95%，女性在總體及在部分年齡中患病率低于男性，但在70～＜90 歲年齡組患病率高于男性，提示不同性別人群預防NAFLD 需關注不同年齡階段，女性人群則需要重點關注70～＜90 歲的NAFLD 患病情況。

由于NAFLD 受年齡、性別、激素水平、種族、生活習慣、遺傳易感性、胃腸道微生物及代謝狀況等多種因素影響，有學者呼吁應考慮以代謝性脂肪肝（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD）的命名方法取代NAFLD［14-15］，且NAFLD 患者心血管疾病、腎臟疾病死亡風險明顯升高［16-19］，系統綜述顯示血尿酸每增加1 mg/dL，NAFLD 發生風險約增加1.03 倍［20］。本研究結果顯示，年齡、性別、丙氨酸氨基轉移酶、肌酐、尿酸、三酰甘油、總膽固醇、空腹血糖、腰圍、BMI、收縮壓、舒張壓、心電圖結果是體檢者罹患NAFLD 的影響因素，這與文獻報道基本一致［21］。此外，盡管本研究結果指出NAFLD 組與對照組的肌酐水平比較，差異有統計學意義（P＜0.05），但校正混雜因素并納入多因素Logistic 回歸分析模型后發現，肌酐OR 值為0.989（OR＜1），與尿酸不同，尚不能證明肌酐升高是NAFLD 患病的危險因素，但其是否具有保護因素還需進一步驗證。合并基礎疾病方面，NAFLD 人群中合并高血壓患者2 299 例、糖尿病患者154 例、冠心病患者7例，但僅患有高血壓是體檢者罹患NAFLD的影響因素，可能由于體檢工作量大，體檢醫生可能對患者既往史問診時存在遺漏的情況，故入組糖尿病、冠心病患者較少。

本研究進一步探討了不同性別體檢者罹患NAFLD的影響因素。結果顯示不論男性還是女性，年齡、丙氨酸氨基轉移酶、尿酸、三酰甘油、空腹血糖、心電圖結果、腰圍及BMI 均是罹患NAFLD 的影響因素，收縮壓升高是男性罹患NAFLD 的危險因素（P=0.047）；女性體檢者NAFLD 組和對照組的單因素分析中，收縮壓的組間差異有統計學意義（P＜0.001），但納入多因素Logistic 回歸分析后組間差異無統計學意義（P＞0.05），推測這可能與女性雌激素對血管的保護作用有關。盡管男性、女性體檢者NAFLD 組和對照組的肌酐水平比較，差異有統計學意義（P＜0.05），但本研究的多因素Logistic 回歸分析未顯示其是罹患NAFLD 的影響因素。OKAMURA 等［22］的研究發現患者血清肌酐水平對NAFLD 并沒有顯著影響，而肌酐與體質量之比越低，罹患NAFLD 風險越低，我國學者的研究也證明了這一觀點［23］。值得注意的是，總膽固醇水平升高在女性體檢者中對NAFLD 患病風險的增加作用消失，這可能與不同性別的個體差異有關，未來需大量試驗進一步驗證。最后，本研究將所有有統計學意義的指標納入ROC 曲線分析，結果顯示在對性別分組后，腰圍、BMI 對不同性別人群仍具有較好的預測價值，可見腰圍、BMI 對預測NAFLD 患病風險具有一定價值，且操作簡單、推廣方便，對NAFLD 篩查具有參考價值。

盡管NAFLD 患病率較高，但大多數患者病情較輕［24］，早期發現、及時干預對阻止病情進展至關重要。通過回顧性的數據分析結果，本研究團隊意識到NAFLD 的患病率不容忽視，體檢是篩查的主要形式之一，不同性別及年齡具有不同的患病現況，推測其可能與不同性別人群的生活方式、激素波動水平的差異等有關，醫務人員也需引起重視，對不同性別人群加強個體化健康宣教，提高人們對NAFLD 的認識，改變飲食結構和生活方式，從而降低NAFLD 發病率。

本研究有一定創新性，以三級醫院體檢中心人群的臨床資料分析不同性別NAFLD 的患病現況及影響因素，對NAFLD 的臨床管理有較好的參考意義。但本研究仍存在一定局限性，一方面，本研究為單中心回顧性研究，由于體檢者體檢項目不同，排除資料不全者較多，且由于條件限制或其他原因，部分資料信息如既往病史（高血壓、糖尿病、冠心病、乙肝病史等）、個人史（飲酒史）等存在遺漏、缺失，這可能對研究結果產生偏倚；另一方面，本研究NAFLD 的影像學檢查為腹部超聲，報告結果可能存在影響，未來還需大樣本、多中心、前瞻性、使用更精確影像學檢查進一步探討不同性別人群罹患NAFLD 的影響因素。

綜上，男性的NAFLD 患病率整體高于女性，但70～＜80 歲老年女性的NAFLD 患病率高于男性，不同性別人群在防治NAFLD 上需結合年齡因素。年齡、性別、丙氨酸氨基轉移酶、尿酸、三酰甘油、總膽固醇、空腹血糖、心電圖結果、腰圍及BMI 等均是罹患NAFLD 的影響因素。不論是男性還是女性，腰圍、BMI 及腰圍聯合BMI 均具有較高的預測NAFLD 患病風險價值，可應用于NAFLD 篩查。

作者貢獻：王麗娜提出主要研究目標，負責研究的構思與設計，研究的實施，撰寫論文；王麗娜、曹帆、葛瑩、顏維進行數據的收集與整理，王麗娜、何岱昆進行統計學處理，圖、表的繪制與展示；高鵬飛、何岱昆進行論文的修訂；何岱昆負責文章的質量控制與審查，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。