血小板-淋巴細(xì)胞比值可預(yù)測(cè)老年急性心肌梗死患者住院期間死亡風(fēng)險(xiǎn)

王瑜，陳焱，韓元元，徐清，陳勝岳，呂智博，盧川，鄭銘鑫，趙昕*

冠心病（coronary heart disease，CHD）在全球疾病負(fù)擔(dān)和死亡中占據(jù)重要地位，其中急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是導(dǎo)致CHD 患者死亡的最主要原因［1-2］。盡管隨著經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入技術(shù)及支架材質(zhì)的不斷進(jìn)步與升級(jí)、抗血小板類藥物在AMI 患者二級(jí)預(yù)防中被持續(xù)強(qiáng)調(diào)等原因其死亡率已經(jīng)有所改善，但有研究表明AMI 患者12 個(gè)月的死亡率為10%［3-4］，歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）匯集的37 個(gè)國(guó)家的數(shù)據(jù)表明AMI 患者住院期間的死亡率為4%～12%［5］。在中國(guó)，人口老年化問題日趨嚴(yán)重，心血管疾病也已成為導(dǎo)致中國(guó)人口死亡的首要原因，相比于青年人群而言，老年AMI 患者其住院期間死亡發(fā)生率更高［6］。因此，尋找一種可靠、便捷的指標(biāo)預(yù)測(cè)老年AMI 患者住院期間死亡風(fēng)險(xiǎn)對(duì)改善其預(yù)后而言具有重要意義。

血小板- 淋巴細(xì)胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）最初應(yīng)用于評(píng)價(jià)惡性腫瘤患者的預(yù)后［7］，近年來其在心血管疾病領(lǐng)域備受重視。AMI 在發(fā)生、發(fā)展以及斑塊破裂的全過程中始終伴隨著炎癥反應(yīng)，而CHD 的危險(xiǎn)因素如高血壓、高脂血癥、糖尿病也使人體呈現(xiàn)長(zhǎng)期的炎癥狀態(tài)［8-11］，因此PLR 這一類能夠反映機(jī)體炎癥狀態(tài)的指標(biāo)越來越受到心內(nèi)科臨床醫(yī)生的重視。無論血小板在全身炎癥反應(yīng)中的作用如何，血小板均與內(nèi)皮的活化密切相關(guān)［12］，低淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)也與較差的心血管結(jié)局相關(guān)［13］。血小板、淋巴細(xì)胞會(huì)受到多種生理?xiàng)l件的影響；而相比之下，PLR 則更為穩(wěn)定。已有部分研究通過PLR 來預(yù)測(cè)CHD 患者的遠(yuǎn)期預(yù)后［14］，但較少有研究探討PLR 對(duì)老年AMI 患者住院期間死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值，因此本研究基于此背景探討PLR 在老年AMI 患者中預(yù)測(cè)其短期預(yù)后的能力。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2015 年12 月—2021 年12 月在大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心血管內(nèi)科治療的1 423 例老年AMI 住院患者的病史資料，通過醫(yī)院病案管理系統(tǒng)對(duì)可識(shí)別患者身份的關(guān)鍵信息進(jìn)行脫敏處理后導(dǎo)出住院期間各項(xiàng)數(shù)據(jù)。本研究符合《赫爾辛基宣言》中的倫理要求，已經(jīng)過大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院倫理委員會(huì)審查（NO.2023-152）。

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥60 歲；（2）符合AMI 診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，包括ST 段抬高型心肌梗死（STEMI，403 例）和非ST 段抬高型心肌梗死（NSTEMI，1 020 例）［15-16］。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）電子病歷系統(tǒng)中病史資料不完全的患者；（2）患有嚴(yán)重疾病（如惡性腫瘤晚期）且預(yù)期壽命不到半年的患者；（3）血液病患者；（4）近期接受過化療和/或放療的患者。

1.3 數(shù)據(jù)收集 回顧性收集患者入院后的基線資料，包括性別、年齡、BMI、血壓分級(jí)、糖尿病、PLR、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白、空腹血糖、糖化血紅蛋白、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、殘余膽固醇（RC）、三酰甘油（TG）、肌酸激酶同工酶MB（CK-MB）、肌鈣蛋白I（CTNI）、估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）、心力衰竭、抗血小板類藥物使用情況、降脂類藥物使用情況，最終結(jié)局定義為住院期間全因死亡。根據(jù)是否死亡分為未死亡組1 315 和死亡組108 例。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0，Stata 15，MedCalc 15.2 和R 4.2.1 軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t 檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較使用非參數(shù)檢驗(yàn)。等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。采用受試者工作特征（ROC）曲線分析指標(biāo)對(duì)AMI 患者住院期間全因死亡的預(yù)測(cè)能力。采用DELONG 法比較不同指標(biāo)構(gòu)建的ROC 曲線下面積（AUC）。采用Bootstrap 繪制決策曲線以評(píng)價(jià)PLR 和PLR 聯(lián)合CTNI 后的臨床應(yīng)用價(jià)值。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基線資料數(shù)據(jù) 死亡組患者年齡、BMI、PLR、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、空腹血糖、AST、TG、CTNI、eGFR 分級(jí)、心力衰竭比例、抗血小板類藥物使用比例、降脂類藥物使用比例與未死亡組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組性別、血壓分級(jí)、糖尿病比例、血小板計(jì)數(shù)、糖化血紅蛋白（HbA1c）、TC、LDL-C、HDL-C、殘余膽固醇（RC）、肌酸激酶同工酶MB（CK-MB）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data of two groups

2.2 PLR 對(duì)老年AMI 患者住院期間死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值 PLR 預(yù)測(cè)老年AMI 患者住院期間死亡風(fēng)險(xiǎn)的AUC為0.661（P＜0.001）。為更好地評(píng)價(jià)PLR 對(duì)老年AMI患者住院期間死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)能力，基于回歸模型中的 概 率P 值 對(duì)PLR 與CK-MB、CTNI 進(jìn) 行 了 聯(lián) 合，PLR+CK-MB 和PLR+CTNI 預(yù)測(cè)老年AMI 患者住院期間死亡風(fēng)險(xiǎn)的AUC 分別為0.705 和0.779（P＜0.001）。采 用DELONG 法 對(duì)AUC 進(jìn) 行 比 較，PLR+CK-MB 和PLR+CTNI 預(yù)測(cè)老年AMI 患者住院期間死亡風(fēng)險(xiǎn)的AUC 大于PLR 單獨(dú)預(yù)測(cè)時(shí)的AUC，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。PLR+CTNI 預(yù)測(cè)老年AMI 患者住院期間死亡風(fēng)險(xiǎn)的AUC 大于PLR+CK-MB，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見圖1、表2。

圖1 PLR 及聯(lián)合指標(biāo)預(yù)測(cè)老年AMI 患者住院期間死亡風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線Figure 1 ROC curve analysis of PLR and combined indicators on the risk of mortality during hospitalization in elderly patients with AMI

表2 不同指標(biāo)ROC 曲線下面積比較Table 2 Comparison of area under ROC curve of different indicators

2.3 PLR、PLR+CK-MB 以 及PLR+CTNI 在 不 同 心 肌梗死亞組患者中預(yù)測(cè)能力的比較 基于DELONG 法對(duì)PLR 及 其 聯(lián) 合 指 標(biāo)（PLR+CK-MB，PLR+CTNI）在NSTEMI 和STEMI 患者中住院期間死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)能力進(jìn)行了分析。PLR 及聯(lián)合指標(biāo)（PLR+CK-MB，PLR+CTNI）預(yù)測(cè)NSTEMI 患者的AUC 與預(yù)測(cè)STEMI 患者的AUC 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=1.665、1.493、0.028，P ＞0.05），見圖2。

2.4 PLR 及PLR+CTNI 的決策曲線分析結(jié)果 為評(píng)價(jià)PLR 和PLR+CTNI 作為預(yù)測(cè)指標(biāo)預(yù)估老年AMI 患者住院期間死亡風(fēng)險(xiǎn)的臨床應(yīng)用價(jià)值，基于Bootstrap 法（抽樣500 次）繪制了臨床決策曲線。結(jié)果表明PLR 的風(fēng)險(xiǎn)閾值在6%～82%以及PLR 聯(lián)合CTNI 的風(fēng)險(xiǎn)閾值在2%～86%時(shí)可產(chǎn)生較大的凈獲益，具有臨床應(yīng)用價(jià)值，見圖3。

圖3 PLR 及PLR+CTNI 的決策曲線分析Figure 3 Decision Curve Analysis of PLR and PLR+CTNI

3 討論

本研究評(píng)估PLR 對(duì)老年AMI 患者住院期間死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)能力的結(jié)果表明PLR 的預(yù)測(cè)能力較強(qiáng)，其AUC 為0.661，若能夠聯(lián)合CK-MB、CTNI 則可以進(jìn)一步增強(qiáng)其預(yù)測(cè)能力。然后通過DELONG 法對(duì)PLR、PLR+CK-MB 和PLR+CTNI 在不同AMI 亞組人群中結(jié)局事件發(fā)生的預(yù)測(cè)能力進(jìn)行了比較。盡管上述指標(biāo)在NSTEMI 患者中的AUC 更大，但是整體的AUC 差異并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。此外，還基于Bootstrap 法繪制了臨床決策分析曲線以進(jìn)一步評(píng)價(jià)PLR 和PLR+CTNI 的臨床應(yīng)用價(jià)值。

前已述無論血小板在一般炎癥反應(yīng)中的作用如何，血小板均與內(nèi)皮的活化和協(xié)調(diào)密切相關(guān)［12］，血小板在急性冠脈綜合征的病理生理過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，這也是抗血小板藥物在經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入患者術(shù)前、術(shù)后均被高度重視的首要原因。但是血小板在人體血液中容易受到多種因素的影響，其數(shù)值并不穩(wěn)定，而PLR 的出現(xiàn)在一程度上改善了這種情況［17-18］。PLR 最初應(yīng)用于惡性腫瘤患者的預(yù)后評(píng)價(jià)中，后來逐漸在心血管領(lǐng)域被關(guān)注。PLR 中還包括了淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，淋巴細(xì)胞本身就被認(rèn)為具有抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用，因此二者聯(lián)合的比值在整體上反映了動(dòng)脈粥樣硬化形成過程中的炎癥反應(yīng)加重與抗動(dòng)脈粥樣硬化的過程［19］。本研究結(jié)果顯示，住院期間死亡的老年AMI 患者的白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)均高于非死亡組的患者，這表明患者體內(nèi)發(fā)生了更為劇烈的炎癥反應(yīng)，符合機(jī)體在發(fā)生急性心肌梗死過程中的病理改變。而死亡組患者的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低于未死亡組的患者，這可能與AMI 發(fā)生后患者應(yīng)激狀態(tài)下抑制淋巴細(xì)胞增殖、分化以及淋巴細(xì)胞再分布有關(guān)［20］，而且淋巴細(xì)胞被認(rèn)為具有抗炎的作用，因此當(dāng)AMI 患者血小板計(jì)數(shù)上升同時(shí)伴淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減低的情況導(dǎo)致了PLR 的顯著升高，也反應(yīng)機(jī)體炎癥狀態(tài)。

既往研究表明PLR 水平與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的程度直接相關(guān)［21］，AZAB 等［14］的研究表明PLR 是NSTEMI 患者出院后預(yù)測(cè)其發(fā)生死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，尤其是當(dāng)PLR＞176 時(shí)是患者4 年全因死亡的顯著預(yù)測(cè)因素，因此PLR 已被證實(shí)是AMI 患者長(zhǎng)期死亡的預(yù)測(cè)因素之一。除此之外，PLR 還與經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入患者術(shù)中出現(xiàn)無復(fù)流［22］、冠狀動(dòng)脈慢血流［23］以及血管成形術(shù)后的部分不良事件的發(fā)生相關(guān)［24］。先前的研究結(jié)果主要探討了PLR 與AMI 患者遠(yuǎn)期心血管疾病之間的風(fēng)險(xiǎn)，較少有研究探討PLR與AMI患者短期預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)，因此本研究主要對(duì)此問題進(jìn)行了探討。部分研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)PLR 對(duì)心血管結(jié)局的預(yù)測(cè)能力并不顯著［25］，因此建議PLR 與其他指標(biāo)聯(lián)合進(jìn)行預(yù)測(cè)，這也是本研究在進(jìn)行PLR 的ROC 曲線分析后又聯(lián)合了CK-MB、CTNI 的原因之一，結(jié)果表明聯(lián)合后確實(shí)能夠顯著提高PLR 的預(yù)測(cè)能力，這可以在后續(xù)的研究中進(jìn)一步驗(yàn)證PLR 聯(lián)合其他指標(biāo)的臨床應(yīng)用價(jià)值。這項(xiàng)研究有一定局限性，首先，未能觀察患者的遠(yuǎn)期預(yù)后，這在一定程度上限制了PLR 預(yù)測(cè)AMI 患者長(zhǎng)期死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值。其次，一些危重患者在入院后未經(jīng)常規(guī)檢查就死亡，使得無法獲得這部分患者的臨床基線數(shù)據(jù)，也導(dǎo)致樣本量減少。

總之，PLR 對(duì)老年AMI 患者住院期間的死亡風(fēng)險(xiǎn)具有較好的預(yù)測(cè)能力，尤其是在結(jié)合CTNI 后其預(yù)測(cè)能力顯著提升。PLR 及其聯(lián)合指標(biāo)在NSTEMI 患者中的AUC 與STEMI 患者AUC 無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

作者貢獻(xiàn)：王瑜、陳焱負(fù)責(zé)論文選題提出、整體構(gòu)思及撰寫；陳焱、韓元元、徐清、陳勝岳、呂智博、盧川負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的收集和整理；陳焱、鄭銘鑫負(fù)責(zé)論文統(tǒng)計(jì)學(xué)處理、檢驗(yàn)及審核；趙昕負(fù)責(zé)論文的整體質(zhì)量把控。

本文無利益沖突。