不同冬病夏治方案預防肺氣虛證患者呼吸道感染效果的回顧性隊列研究

趙 曄 溫世春

(1 山西大同大學中醫藥健康服務學院,大同,037009; 2 國藥同煤總醫院,大同,037036)

“冬病夏治”是我國傳統中醫藥的特色療法,中醫適宜技術,切合中醫“天人合一”“不治已病治未病”“因時制宜”的養生保健思想,是“治未病”思想的具體體現[1]。以三伏貼為主的冬病夏治療法,已經在我國中醫醫療機構得到廣泛應用,尤其在慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease,COPD)、支氣管哮喘(簡稱哮喘)等慢性呼吸系統疾病的防治方面取得了理想效果,顯著減少了COPD和哮喘在冬季的急性加重和急性發作危險,社會反響良好[2-4]。然而冬病夏治的具體實現途徑,并不僅限于穴位敷貼,還包括內服藥物以及刮痧、拔罐、埋線、熏洗、足浴等方法。因此,我們在開展三伏貼治療時,常規給予口服藥物協同治療。為了探索三伏貼聯合不同口服藥物的冬病夏治療法對預防冬季呼吸道感染的效果,我們選取2022年三伏時節在我科就診的全部辨證為肺氣虛證的輕中度COPD和哮喘患者,進行一項回顧性隊列研究,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究以2022年7月16日至2022年8月25日在國藥同煤總醫院中醫科就診的肺氣虛證患者1 584例作為研究對象。其中COPD患者1 315例,肺功能Ⅰ級384例、肺功能Ⅱ級505例、肺功能Ⅲ級426例;哮喘269例。根據治療方法不同分為4組：A組546例接受三伏貼+四君子湯合玉屏風散加減的中藥湯劑治療;B組261例接受三伏貼+玉屏風膠囊治療;C組251例接受三伏貼+芪參補氣膠囊治療;D組(對照組)526例未行冬病夏治療法。4組患者的性別和COPD患者不同嚴重程度等一般資料經統計學分析,差異無統計學意義(均P>0.05);但未接受冬病夏治療法的D組患者的年齡更小,病程更短(均P<0.05),評估為肺功能Ⅰ級的COPD患者,有更多的趨勢,但差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。本研究獲得國藥同煤總醫院倫理委員會批準。

表1 各組患者基線比較

1.2 研究方法 采用回顧性隊列研究方法。通過回顧性搜集2022年三伏期間在門診就診的全部辨證為肺氣虛證的COPD和哮喘患者的病例資料,比較接受不同冬病夏治療法后呼吸道感染以及新型冠狀病毒感染的發病率,探索不同冬病夏治療法對預防肺氣虛證患者冬季呼吸系統感染以及新型冠狀病毒感染的效果。具體方法包括：1)病例基本資料來自我院醫院管理信息系統(Hospital Information System,HIS),選擇符合納入標準的病例,剔除符合排除標準的病例。2)從HIS系統搜集整理人口學、病史、呼吸功能檢查和免疫功能檢查等相關資料,形成初始數據庫。3)制定調查問卷,調查內容包括知情同意、真實性承諾、疫苗注射情況、免疫增強或抑制藥物使用情況、合并免疫功能減退疾病情況、近期(2022年10月9日至2023年3月27日)是否發生呼吸道感染及發病日期、是否進行過病原學檢測及檢測結果、是否因為呼吸道感染住院、是否因為其他原因住院、目前健康狀況等信息。4)在患者復診時,由專人依照調查表格進行問卷調查,并通過電話或微信溝通未復診患者,錄入研究數據庫。5)數據統計分析。

1.3 診斷標準 肺氣虛證判定標準參考世界中醫藥學會聯合會制定的《國際中醫臨床實踐指南——慢性阻塞性肺疾病》[5]。主癥：咳嗽,乏力,易感冒。次癥：喘息,氣短,動則加重,神疲,自汗,惡風,舌質淡,舌苔白,脈細、沉、弱。

COPD的診斷參考中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2021年修訂版)》[6]。主要依據危險因素暴露史、癥狀、體征及肺功能檢查等臨床資料,并排除可引起類似癥狀和持續氣流受限的其他疾病,綜合分析確定。肺功能檢查表現為持續氣流受限是確診COPD的必備條件,吸入支氣管舒張劑后第1秒用力呼氣容積(Forced Expiratory Volume In One Second,FEV1)/用力肺活量(Forced Vital Capacity,FVC)<70%,即明確存在持續的氣流受限。

COPD患者疾病嚴重程度評估參考《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2021年修訂版)》,根據肺功能檢查確定[6]。Ⅰ級(輕度)：FEV1占預計值≥80%;Ⅱ級(中度)：50%≤FEV1占預計值<80%;Ⅲ級(重度)：30%≤FEV1占預計值<50%。

哮喘的診斷參考中華醫學會呼吸病學分會哮喘學組制定的《支氣管哮喘防治指南(2020年版)》[7]。符合以下1)～4)條或4)、5)條者,可確診為哮喘。1)反復發作喘息、氣急、胸悶或咳嗽,多與接觸變應原、冷空氣、物理性刺激、化學性刺激、病毒性上呼吸道感染、運動等有關。2)發作時在雙肺可聞及散在或彌漫性、以呼氣相為主的哮鳴音,呼氣相延長。3)上述癥狀可經治療緩解或自行緩解。4)除外其他疾病所引起的喘息、氣急、胸悶或咳嗽。5)臨床癥狀不典型者(如無明顯喘息或體征)應至少具備以下1項試驗陽性：支氣管激發試驗或運動試驗陽性;支氣管舒張試驗陽性(FEV1增加15%以上,且FEV1絕對值增加>200 mL);晝夜呼氣流量峰值(Peak Expiratory Flow,PEF)變異率≥20%。

1.4 納入標準 1)就診于我院中醫科門診的患者;2)中醫辨證為肺氣虛證;3)西醫診斷為COPD或哮喘,且在2022年6月1日至2022年7月16日期間處于疾病緩解期者;4)40歲以上;5)其中COPD患者在2022年1月1日至2022年7月16日期間的緩解期中接受過肺功能檢查,且FEV1占預計值≥30%者。

1.5 排除標準 1)新型冠狀病毒疫苗注射總針數低于2針,或高于2針者;2)2022年1月1日后注射過新型冠狀病毒疫苗者;3)流感疫苗、肺炎疫苗預防接種者;4)2022年1月1日后使用過泛福舒、匹多莫德、甘露聚糖肽、轉移因子、胸腺肽制劑、免疫球蛋白、人血白蛋白等具有免疫增強作用的藥物者;5)2022年1月1日后使用過糖皮質激素、化療藥物、核苷類抗病毒藥物等具有免疫抑制作用的藥物者;6)合并艾滋病、白血病、再生障礙性貧血、淋巴瘤等抗感染免疫功能低下者;7)2022年9月24日后曾經前往過疫區或參與過抗疫工作者[8]。

1.6 脫落與剔除標準 1)不接受調查,未知情同意者;2)無法聯系者;3)死亡,且死亡原因與呼吸系統感染或哮喘發作無關者;4)因各種原因無法完成問卷調查者。

1.7 治療方法 三伏貼由我院制劑室協助制作。所有辨證為肺氣虛證的患者使用相同組成的三伏貼：白芥子(炒)、細辛、甘遂、延胡索等粉碎為細粉,以滅菌鮮姜汁混勻,制成直徑2 cm的圓形藥餅,覆以少許肉桂細粉,以無紡布為襯布。每日上午制作并使用。穴位敷貼取坐位,貼好后予以頻譜儀照射5 min,每次敷貼時間根據患者耐受情況,不超過6 h,敷貼結束后在貼敷位置涂抹復方紫草油以保護局部皮膚。所有辨證為肺氣虛證的患者選擇相同的穴位進行敷貼：頭伏選取膻中穴、定喘穴(雙)、腎俞穴(雙),中伏選取大椎穴、肺俞穴(雙)、膈俞穴(雙),末伏選擇天突穴、肺俞穴(雙)、定喘穴(雙)。

所有辨證為肺氣虛證的患者均建議在冬病夏治期間聯合服用補肺益氣固表的湯劑或中成藥1個月。湯劑均為四君子湯合玉屏風散,根據個體情況加減化裁。中成藥包括玉屏風膠囊(江蘇吉貝爾藥業股份有限公司,國藥準字Z10980026)和芪參補氣膠囊(廣盛原中醫藥有限公司,國藥準字B20020329)。

1.8 觀察指標與方法 以呼吸道感染風險的比值比為主要結局指標;住院風險,死亡風險,患者血清免疫炎癥指標[免疫球蛋白A(Immunoglobulin A,IgA)、CD4、CD8、CD4/CD8、腫瘤壞死因子-α(Tumor Necrosis Factor-α,TNF-α)、白細胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)、IL-8]改善情況為次要指標。

2 結果

2.1 各組預防呼吸道感染風險 共1 363例(86.0%)的患者在冬季出現了呼吸道感染的情況,其中A組433例(79.3%),B組240例(92.0%),C組187例(74.5%),D組503例(95.6%)。與D組比較,A、B、C 3組冬季呼吸道感染風險均顯著降低,風險減少率分別為：A組17.1%(RR=0.175,95%CI為0.110～0.279,P=0.000),B組3.8%(RR=0.523,95%CI為0.284～0.963,P=0.035),C組22.1%(RR=0.134,95%CI為0.081～0.221,P=0.000)。其中A組與C組的感染風險降低相當χ2=2.295,P=0.130),并分別顯著優于B組χ2=20.406,P=0.000;2=28.147,P=0.000)。在本隊列研究中,出現新型冠狀病毒感染1 218例,占所有呼吸道感染的89.4%。A、B、C 3組患者的新型冠狀病毒感染風險均顯著低于D組(均P<0.05),A組、B組的新型冠狀病毒感染風險顯著低于C組(均P<0.05)。見表2。

表2 各組患者呼吸道感染與住院事件的發生情況

2.2 預防住院風險 共76例(4.8%)患者在冬季出現因呼吸道感染而住院的情況,其中A組12例(2.2%),B組11例(4.2%),C組6例(2.4%),D組47例(8.9%)。與D組比較,A、B、C 3組住院風險均顯著降低,風險降低分別為：A組75.4%(RR=0.229,95%CI為0.120～0.437,P=0.000),B組52.8%(RR=0.448,95%CI為0.229～0.880,P=0.017),C組73.2%(RR=0.250,95%CI為0.105～0.592,P=0.000)。而A、B、C 3組間比較,住院風險相當χ2=2.845,P=0.241)。見表2。

2.3 預防因呼吸道感染而死亡的風險 僅1例未接受冬病夏治療法的重度COPD患者因呼吸道感染而死亡,不能進行統計分析比較。

2.4 免疫功能指標變化 共281例患者在冬病夏治前后3個月內檢測了血清免疫炎癥指標,其中COPD患者278例,哮喘患者3例,因此僅對COPD患者的血清免疫炎癥指標進行總結比較。結果A、B、C 3組各相關炎癥免疫指標改善情況均顯著優于D組(均P<0.05),A組、C組各相關炎癥免疫指標改善情況顯著優于B組(均P<0.05),A組與C組各相關炎癥免疫指標改善情況相當(P>0.05)。見表3。

表3 各組COPD患者免疫炎癥指標比較

2.5 不良反應 共3例患者出現與三伏貼相關的不良反應,發生率為0.3%。其中伴持續性疼痛的紅斑2例,伴持續性疼痛的水皰1例,分別經涂抹復方紫草油后1、3、6 d后痊愈。沒有患者發生與口服湯劑或中成藥相關的不良反應。

3 討論

“冬病夏治”是我國傳統中醫藥特色的治未病療法,其中三伏貼已經在我國中醫醫療機構廣泛使用[1]。然冬病夏治的具體實現途徑,并不局限于穴位敷貼,還包括內服藥物以及刮痧、拔罐、埋線、熏洗、足浴等方法[4]。例如唐代孫思邈在《備急千金要方》中記載：“增損腎瀝湯,治大虛不足,小便數,噓吸焦火喬引飲,膀胱滿急。每年三伏中常服此三劑,于方中商量用之?！庇秩缭Ｒ嗔种妒泪t得效方》中記載：“水馬散,治一切痔。夏月三伏內,於止水中采婆子,一名水馬兒,高腳水面跳走者是也。采取三十個,用三張紙包,每包十個於背陰處懸掛陰干。右每包作一服,研爛,空心溫酒調下,良久,乃吃飯。三日連三服,十日內見效。久患痔膿血者,服,絕根?！币虼?我科常規建議接受三伏貼治療的肺氣虛證患者,同時服用相關中藥：四君子湯合玉屏風散加減的中藥湯劑、玉屏風膠囊或芪參補氣膠囊。

四君子湯和玉屏風散都是傳統經典名方[9-12]。四君子湯出自宋朝《太平惠民和劑局方》,具有補氣、益氣健脾之功,為治療脾氣虛證的經典方劑?，F代藥理研究發現四君子湯具有助消化、保護胃腸道黏膜、維持腸道微生態環境、調節機體免疫功能、抗腫瘤、抗疲勞、抗氧化等作用。玉屏風散首載于宋朝《究原方》,在《簡易方》《世醫得效方》《丹溪心法》《醫方考》《醫宗金鑒》《素問病機氣宜保命集》等醫藥典籍中均有收載,具有益氣固表止汗之功效,是中醫學中用于扶正的經典名方之一。現代藥理研究發現其具有調節人體免疫功能、抗衰老、抗疲勞、抗氧化等作用。

我們以兩大經典名方為基礎,根據患者具體情況,運用玉屏風散合四君子湯加減治療,意在使肺脾健旺,脾濕得運,肺無痰貯?，F代藥理研究發現,兩方合用可通過影響酪氨酸蛋白激酶(Janus Kinase,JAK)/信號轉導及轉錄激活因子(Signal Transduction and Activator of Transcription,STAT)信號通路起到改善機體免疫功能、提高免疫能力的作用[13-14]。

芪參補氣膠囊,曾用名芪皇膠囊,是治療肺氣虛證、氣陰兩虛證的常用中成藥[15]。其在玉屏風散的基礎上,合用西洋參,因而兼具滋陰補氣、清熱生津的作用,全方配伍精當,一參一芪,既加強益氣固表、扶正祛邪之功,又中和了補氣藥的燥性,增加了滋補肺陰的功效,達到氣陰同補、補而不燥的效果。既往研究顯示,芪參補氣膠囊可以顯著減少呼吸道感染次數(P<0.05),顯著減少COPD患者年度急性發作次數(P<0.05)[16-17]。本研究發現三伏貼與以上3種中藥聯用,取得了理想的效果。

本研究所確定的冬季日期為2022年10月9日至2023年3月27日,持續時間較長。這與我院位于大同市,地處黃土高原東北,隔長城與內蒙古烏蘭察布接壤的地理特征,以及冬季漫長,日短天寒,干寒多風的氣候特征相關。因此,我們根據氣象資料,確定了2022年末的首個平均氣溫低于0 ℃的10月9日開始,至2023年初最后一個平均氣溫低于0 ℃的3月27日結束的時間段為2022年的冬季。

在回顧性研究中,基線時的患者人口學資料、疾病危險因素、病情嚴重程度不一致的情況十分常見[18]。本研究中D組患者基線時的病情較輕,雖然會導致假陰性的第二類錯誤,但同時也減少了假陽性的第一類錯誤的概率,如果為此調整對照組患者的構成,反而不能反映真實世界下的實際情況,因此應該接受D組患者病情較輕的基線情況。

本研究進行時,由于2022年12月國家新冠疫情防控政策的調整,使得2022年冬季絕大多數呼吸道感染系新型冠狀病毒感染所致,因此單獨進行了統計。結果顯示,冬病夏治療法有助于預防新冠的發生,特別是聯用個性化的中藥湯劑(四君子湯合玉屏風散加減)或芪參補氣膠囊時。

本研究中三伏貼所致皮膚不良反應發生率僅為0.3%,較過去數年約10%的紅斑發生率,約1%的水皰發生率似有減少,主要得益于患者在取下藥貼時涂抹復方紫草油,并囑患者回家繼續涂抹,2次/d[19]。

綜上所述,采用三伏貼與口服中藥聯合進行冬病夏治療法,可顯著降低呼吸道感染風險,能減少住院率,特別是根據患者實際情況,給予三伏貼+四君子湯合玉屏風散加減,或給予三伏貼+芪參補氣膠囊可以幫助患者獲益更多,值得臨床推廣使用。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。