替加環素相關性肝損傷的研究進展*

王婷婷,趙宇晗,劉佩本,游進進,左祥榮

(南京醫科大學第一附屬醫院重癥醫學科,南京 210029)

替加環素(tigecycline,TGC)是甘胺酰四環素類抗生素中的第一個代表藥物,對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌和多重耐藥菌(multidrug resistant organism,MDRO)具有良好的抗菌活性,以TGC為基礎的方案治療MDRO也得到有關專家共識的推薦[1-2]。隨著TGC的廣泛應用,尤其是超說明書用藥的不斷增加,其治療的安全性和有效性越來越受到關注。2022年一項對美國食品藥品管理局(FDA)不良事件報告系統中2004—2020年四環素類藥物性肝損傷(drug-induced liver injury,DILI)的數據分析[3]發現,TGC是與DILI顯著相關的藥物之一,在所有四環素類藥物中,TGC相關性DILI占比20.1%,排在第3位。最近,一項真實世界的研究發現TGC相關性肝損傷(tigecycline-associated liver injury,TALI)發生率高達5.7%[4],本文就TALI的發生率與臨床特點、危險因素及發生機制等方面作一綜述,以期為TGC的臨床安全應用提供參考。

1 TGC的藥動學特點

TGC的藥動學呈線性,其在穩定狀態下,峰值濃度為0.87 μg·mL-1,谷濃度為0.13 μg·mL-1,藥物半衰期為42 h[5]。TGC的血漿蛋白結合率71%～89%,主要以原型藥物代謝,不通過細胞色素P450酶系統,沒有活性代謝產物生成。約59%的TGC以原型的方式通過膽道/糞便途徑排出體外,32%經尿液排泄,膽囊中的藥物濃度高達血清藥物濃度的38倍[5]。

TGC說明書推薦的標準劑量為首劑100 mg,之后以50 mg,q12h維持。對于MDRO感染尤其是肺部感染和血流感染,專家共識[1]則推薦大劑量TGC,即首劑200 mg,然后以100 mg,q12h維持。一項研究[6]評估了TGC在不同程度肝損傷患者體內的藥動學。研究結果表明,與健康受試者相比,輕度肝損傷者藥物代謝分布沒有變化;中度肝損傷者藥物半衰期延長23%,全身清除率下降25%;重度肝損傷者藥物半衰期延長43%,清除率下降55%。因此說明書建議重度肝損傷患者需要調整劑量為首劑100 mg,然后以25 mg、q12h維持,而輕至中度肝損傷者無需調整劑量。

2 TALI的發生率

多項關于TGC有效性和安全性的研究表明,患者對TGC治療耐受性良好且安全有效[7-9]。最初,在TGC Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗[10-12]以及一些TGC藥物有效性和安全性的研究[13]中,TALI的發生率僅2%～5%[4]。但后續一些臨床研究報道的TALI的發生率在1.8%～28.9%(表1),差異很大,這可能是由于許多研究[14-16]并沒有采用公認的DILI診斷標準,也沒有評價TGC與肝損傷的因果相關性,且多為回顧性研究,樣本量小。而最近兩項較大規模的研究[4,17]采用《2015版中國藥物性肝病治療指南》中DILI的診斷標準,同時經RUCAM量表評估TGC與肝損傷的因果關系,TALI的發生率分別為5.7%和10.3%。由此可見,TALI發生率較高,但確切的發生率還有待于進一步研究。

表1 各項臨床研究中TALI的發生率

3 TALI的臨床特點

3.1損傷類型 國際醫學組織理事會(The Council for International Organizations of Medical Sciences,CIOMS)將DILI分為3種,①肝細胞損傷型:丙氨酸氨基轉移酶(ALT)≥3 ULN,且R≥5;②膽汁淤積型:堿性磷酸酶(ALP)≥2 ULN,且R ≤ 2;③混合型:ALT≥3 ULN,ALP≥2 ULN,且2

3.2嚴重程度 TALI的嚴重程度不等,病情嚴重者可出現急性或亞急性肝衰竭。朱曼等[18]根據《藥品不良反應術語使用指南》中的分級標準,發現8例TALI患者分別有輕度和重度肝損傷各4例;而SHI等[4]按《2015版中國藥物性肝病治療指南》中DILI的嚴重程度分級,55例確診TALI患者中,58.2%(32例)屬于1級(輕度肝損傷),29.1%屬于2級(中度),10.9%屬于3級(重度),只有1.8%(1例)發生急性肝衰竭。另一項多中心研究[17]根據歐洲肝病學會DILI臨床實踐指南中的嚴重程度分級,發現41例TALI的患者中85.3%(35例)屬于輕度肝損傷,14.6%(6例)為中度或重度肝損傷。

3.3發生時間 TALI可發生在接受TGC治療后的任意時間點,絕大部分發生在開始用藥后的4～12 d[18-20]。楊婧等[21]報道1例84歲女性,使用TGC,100 mg,iv,一次后就出現ALT和AST由正常水平分別急性升至192和226 U·L-1,停藥后保肝治療,轉氨酶水平逐漸下降。楊海華等[22]發現大多數患者在用藥1周后開始出現肝損傷,在2周時達峰。原有肝功能異常者和使用大劑量TGC的患者發生肝損傷的時間則明顯提前[18]。不同類型的肝損傷潛伏期也不同,膽汁淤積型的潛伏期最長。SHI等[4]研究肝細胞損傷型、混合型和膽汁淤積型損傷的發生時間分別為4.5(2.0～7.4) d,6.5(1.8～12.0) d和12.0(9.0～16.0) d,絕大部分TALI發生在TGC用藥過程中,但也有30.0%肝細胞損傷型、25.0%混合型和22.2%膽汁淤積型DILI發生在停用TGC后的3 d內。CHEN等[15]發現TALI發生的時間可能與劑量有關,大劑量在(9.62±3.92) d,而標準劑量在(13.31±8.21) d。

3.4預后 及時發現和停藥后予以保肝藥物治療,TALI預后一般良好。鄭煒華等[20]報道的115例患者使用TGC出現肝功能異常后均予以保肝藥物治療。患者的基礎疾病及藥物不良反應的嚴重程度不同,其肝酶恢復正常的時間也有所不同,最快2 d即恢復正常,最晚為37 d,平均恢復時間為(13.31±9.27) d。朱曼等[18]報道的8例TALI患者采取停藥措施的共7例,均給予保肝對癥治療,其中治愈3例、好轉2例、持續3例。SHI等[4]發現停藥后TALI絕大部分好轉,膽汁淤積型肝損傷的恢復時間最長,長達24.0(8.0～66.0) d,其次為混合型和肝細胞型,分別為13.5(2.0～25.0) d和11.0(4.0～37.0) d。此外,楊海華等[22]報道的134例TALI患者在給予藥物保肝治療后,130例患者痊愈,3例因感染未控制轉院,1例多器官功能衰竭患者于用藥14 d后因病情加重死亡,肝酶恢復正常時間為5～33 d,平均為(14.6±2.3) d。吳健標等[23]報道了4例TGC致肝功能衰竭的病例,4例患者均有多種基礎病、入住ICU及應用機械通氣,最終病死。眾所周知,肝功能障礙是影響患者預后的重要因素,高水平的膽紅素不僅表明肝臟受損,而且還會導致感染進展、加重心腎功能的損害[24]。此外,膽紅素水平升高與死亡率的增加密切相關[25],但TALI是否增加患者的死亡尚無定論。

4 TALI的危險因素

4.1TGC療程 既往CHEN等[15]報道TALI平均發生在(10.28±6.25) d,認為TALI更可能與長療程有關。SHI等[4]首次報道了延長療程(>14 d)是TALI的獨立危險因素[OR=1.208,95%CI=(1.106,1.319),P<0.05]。最近,一項多中心回顧性研究[17]發現TGC療程是患者發生TALI的獨立危險因素[OR=1.25,95%CI=(1.05,1.49),P<0.05)]。因此,當患者長時間使用TGC時,應警惕TALI的發生,同時應密切評估療效和安全性,避免不必要的長時間用藥。

4.2TGC劑量 有關大劑量TGC是否對肝功能有更大的影響,目前還沒有統一的定論。有研究認為大劑量TGC相較于標準劑量更容易出現不良反應[26-27],也有薈萃分析及小規模回顧性研究[15,28]認為兩者無顯著差異。但應該認識到目前各項研究采用不統一的TALI的定義、小規模、單中心的回顧性研究對結論的影響。在一項小規模前瞻性研究中[16],學者發現TGC谷濃度與肝毒性獨立相關。另一項關于MDRO感染的重癥患者TGC藥動學/藥效學的研究[29]發現發生肝膽損傷的患者TGC游離血藥濃度-時間曲線下面積(free area under the free concentration-time curve,fAUC)顯著高于對照組,單因素分析發現大劑量TGC和高水平fAUC/最小抑菌濃度與肝膽損傷有關。值得注意的是,有學者通過FDA公共數據系統研究四環素類DILI[3]時發現,DILI組使用TGC日劑量的75%四分位數為200 mg,高于非DILI組的100 mg,表明大劑量TGC引起肝損傷的風險更高,但由于該報告系統中藥物劑量往往不完整,結論還有待進一步證實。SHI等[4]通過對比55例DILI組與110例非DILI組,發現大劑量TGC是患者發生DILI的獨立危險因素。然而,最近一項多中心回顧性研究[17]表明肝損傷在TGC大劑量組和標準劑量組的發生率無顯著差異。因此,劑量對肝功能的影響還有待進一步研究。

4.3基礎肝功能水平 ALRAISH等[30]通過前瞻性研究納入不同肝功能水平的患者,接受標準劑量的TGC治療,研究發現嚴重肝衰竭患者的血漿TGC峰值濃度明顯高于肝功能正常者,其各個時間點血漿TGC濃度均高于肝功能正常患者,而且只有最大肝功能容量試驗(maximal liver function capacity test,LiMAx)值和T-BiL水平是與血漿TGC濃度呈正相關的肝功能指標。由此可推測,肝損傷會減少TGC代謝,導致TGC蓄積,從而可能進一步加重肝損傷。

4.4疾病嚴重程度 病情嚴重程度在一定程度上會增加患者發生TALI的風險。有研究[4,17]發現ICU住院、機械通氣的患者更容易發生TALI。急性生理學和慢性健康評估Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation scoring system Ⅱ,APACHE Ⅱ)評分是臨床常用的反映疾病嚴重程度的評分標準,研究發現APACHE Ⅱ評分越高,則ICU患者發生TALI的風險越大[16]。

4.5性別 研究發現女性發生TALI的風險更大,這可能是因為女性的TGC清除率低于男性(15.7vs. 18.9 L·h-1),導致TGC在女性體內的蓄積量更大[16]。然而,另外的一些研究[4,17]并未發現TALI發生率在性別中有差異。因此,性別是否是TALI的危險因素還需進一步的研究。

4.6伴隨使用肝毒性藥物 此外,在應用TGC期間伴隨使用肝毒性藥物的數量是發生TALI的危險因素之一[4]。

總之,目前有關TALI危險因素方面的研究有限,目前認為與下列因素可能有關(表2),在TGC使用過程中我們要充分考慮到這些危險因素,加強肝功能監測,及時處理可能發生的TALI。

表2 TALI發生的危險因素

5 TALI的發生機制

DILI發病機制復雜,往往是多種機制先后或共同作用的結果,迄今尚未充分闡明,一般認為與肝細胞壞死或凋亡、活性代謝產物的參與、氧化應激、線粒體損傷、免疫反應等有關[31]。目前TALI的機制不明,可能與以下因素有關。

5.1四環素類藥物誘導氧化應激損傷和細胞凋亡 文獻報道四環素類抗生素容易引起肝損傷,靜脈應用大劑量四環素可以導致肝臟微泡脂肪變性、肝細胞線粒體功能障礙和脂肪代謝紊亂[32]。此外四環素還能誘導肝臟內質網應激和細胞凋亡,從而引起DILI[33]。在體外實驗中,TGC可以通過降低線粒體膜電位、降低復合體Ⅰ和Ⅳ的活性,導致肝臟癌細胞線粒體功能障礙和氧化應激損傷,從而抑制細胞增殖和誘導凋亡;而在正常肝細胞中,研究人員觀察到TGC可以抑制肝細胞活性[34]。SHI等[35]對1例應用TGC出現肝損傷,RUCAM量表評分7分(很可能)的患者進行肝穿刺活檢,組織病理學表現為細胞毒性損傷,以肝細胞微空洞、點狀壞死和膽汁淤積為主,在某種程度上類似于四環素相關性肝損傷。因此,推測TGC作為四環素類抗生素,其誘導肝損傷的機制與四環素類似,可能與線粒體功能障礙、氧化應激或細胞凋亡有關,但還需要進一步的研究去證實。

5.2膽道排泄 有研究表明,藥物經膽道排泄是高膽紅素血癥的危險因素,口服避孕藥、質子泵抑制劑及某些精神類藥物就是代表[36]。藥物進入膽汁涉及多耐藥蛋白家族的管狀轉運蛋白,其中包括膽汁鹽輸出泵(bile salt export pump,BSEP)。大量引起膽汁淤積或混合型DILI的藥物在體外能夠抑制BSEP活性,如環孢素、曲格列酮和波生坦,而抑制BSEP可能會加重肝毒性,引起膽汁淤積以及膽汁酸潴留[36-37]。如上所述,TGC主要以原型經膽道排泄,這可能是TGC發生淤膽型肝損傷的原因之一。

5.3腸道菌群失衡 TGC的廣譜抗菌作用還可引起腸道菌群失衡,導致腸道屏障功能障礙和菌群移位,也可能引起肝功能損害[38]。腸道微生物參與肝損傷的主要機制可以總結為以下三點:①腸道微生物通過細菌代謝產物的變化和化學毒素的轉變直接影響肝細胞的解毒能力;②微生物和微生物相關分子模式(microbial-related molecular patterns,MAMPs)通過受損的腸黏膜屏障暴露于全身免疫細胞,釋放大量趨化因子和促炎因子進入肝臟,誘發肝臟炎癥;③腸道菌群失調直接誘導腸黏膜屏障損傷,增加細菌和MAMPs轉位到肝臟,介導肝損傷[38]。

6 結束語

本文總結了TALI的發生率、臨床特點、危險因素及可能的發生機制,但有關TALI仍有許多問題需要解決,包括如何定義TALI、TALI確切的發生率及危險因素仍需要大量研究去證實,以及TALI發生機制也需要我們更深入地探討。這些問題的解決將為TGC臨床合理用藥、保障患者安全提供良好地用藥指導。