BPD患兒發(fā)生早產(chǎn)兒腦損傷的危險因素分析

龔婧嫻 韓 素 王 楊

支氣管肺發(fā)育不良（BPD）是早產(chǎn)兒最常見的并發(fā)癥。研究顯示，在胎齡＜32周的極早早產(chǎn)兒中，BPD發(fā)生率為18.7%[1]。BPD患兒可遺留不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙，且BPD程度越重，預(yù)后越差。國外一些研究使用頭顱磁共振成像（MRI）發(fā)現(xiàn)了BPD患兒大腦結(jié)構(gòu)和功能的差異，在校正胎齡足月時其腦白質(zhì)體積更小，多個區(qū)域的各向異性分數(shù)（FA值）減少，是BPD患兒發(fā)生早產(chǎn)性腦損傷的主要原因[2]。床旁頭顱超聲常用于腦損傷的篩查，而顱腦MRI對其檢出更為敏感，在早產(chǎn)兒校正胎齡足月時完善頭顱MRI檢查能夠有效預(yù)測神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的不良預(yù)后[3]。目前國內(nèi)外對早產(chǎn)兒BPD患兒發(fā)生早產(chǎn)兒腦損傷的研究報道較少，本文通過回顧性分析我院新生兒科收治的BPD患兒，以其在校正胎齡足月或近足月時頭顱MRI影像學(xué)評分作為早產(chǎn)兒腦損傷的判斷指標(biāo)，探討其發(fā)生早產(chǎn)兒腦損傷的危險因素，為臨床評估患者預(yù)后及采取合適的干預(yù)措施提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2020年2月-2022年3月研究期間共納入本醫(yī)院收治的新生兒科符合研究標(biāo)準(zhǔn)的早產(chǎn)兒234例，經(jīng)據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后122例BPD早產(chǎn)兒納入本文分析，病例篩選流程見圖1。MRI+（MRI陽性）組34例患兒，腦白質(zhì)異常主要表現(xiàn)為白質(zhì)體積減少及異常信號、側(cè)腦室擴張及胼胝體變??；灰質(zhì)異常主要表現(xiàn)為灰質(zhì)信號異常。MRI-（MRI陰性）組88例患兒。

圖1 病例篩選流程圖

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) ①納入標(biāo)準(zhǔn)：選取本醫(yī)院新生兒科2021年9月-2022年9月收治的胎齡≤32周早產(chǎn)兒；胎齡≤32周或出生體質(zhì)量＜1500 g；生后即轉(zhuǎn)運至新生兒科矯正胎齡37～42周完成了頭顱MRI檢查。②排除標(biāo)準(zhǔn)：死亡或住院天數(shù)＜28天；磁共振成像（MRI）結(jié)果提示腦發(fā)育先天畸形或胎兒期已明確存在的顱腦異常；先天性遺傳代謝病及染色體異常；數(shù)據(jù)缺失；住院期間未完善頭顱MRI檢查。

1.3 BPD診斷標(biāo)準(zhǔn) 采用2001年美國國家兒童健康與人類發(fā)育研究機構(gòu)（NICHD）制定的BPD診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，即BPD是指任何氧依賴［吸入氧濃度（FiO2）＞0.21］≥28 d的新生兒。

1.4 頭顱MRI檢查及評分依據(jù) 所有患兒均在糾正胎齡37～42周時進行MRI檢查，對BPD患兒MRI白質(zhì)和灰質(zhì)分別進行評分并分組，評分標(biāo)準(zhǔn)參考磁共振影像學(xué)評估的八個項目評分系統(tǒng)[5]，如表1所示，①評估白質(zhì)異常基于以下條目：腦室周圍腦白質(zhì)囊腫；腦室周圍白質(zhì)異常；腦室周圍腦白質(zhì)減少；腦室擴大；胼胝體變薄。②評估灰質(zhì)異?；谝韵聴l目：灰質(zhì)信號異常；腦回成熟度；蛛網(wǎng)膜下腔大小。白質(zhì)評分≥7分或灰質(zhì)評分≥5分為異常，即MRI陽性（MRI+）組，余為MRI陰性（MRI-）組。依據(jù)我院影像科頭顱MRI報告判斷白質(zhì)和灰質(zhì)評分。

表1 磁共振影像學(xué)評估的八個項目評分系統(tǒng)

1.5 聽力篩查方法 早產(chǎn)兒處于安靜或熟睡狀態(tài)及環(huán)境噪聲控制在50 dB以下，進行AABR檢測。早產(chǎn)兒在出生1個月后完成自動聽性腦干反應(yīng)檢查，雙耳聽力均通過則認定為聽力損傷（-），任一側(cè)聽力篩查未通過者認定為聽力損傷（+）。初篩不通過者出院前需進行復(fù)篩，仍未通過者建議出院后于我院門診復(fù)查。因特殊情況未能在本院門診完成復(fù)篩的早產(chǎn)兒，對患兒父母進行電話隨訪，得到復(fù)篩結(jié)果，復(fù)篩通過者認定為聽力損傷（-）。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 26.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。正態(tài)分布計量資料采用表示，組間比較采用t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，兩獨立樣本比較采用 Mann-Whitney U檢驗；計數(shù)資料以頻數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗/Fisher確切概率法；不符合正態(tài)分布的連續(xù)性變量采用中位數(shù)和四分位數(shù)表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。通過擬合曲線確定界值，采用受試者工作特征（ROC）曲線評價各指標(biāo)對BPD患兒發(fā)生腦損傷的預(yù)測價值。

2 結(jié) 果

2.1 BPD患兒發(fā)生早產(chǎn)兒腦損傷的單因素分析 MRI+組和MRI-組患兒出生體質(zhì)量、SGA、1分鐘Apgar評分、剖宮產(chǎn)、雙胎或多胎、胎膜早破、羊水污染、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、產(chǎn)前使用激素、敗血癥、PDA、病程中最低血小板差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），兩組男性、胎齡、5分鐘Apgar評分、總用氧時間、機械通氣時間、病程中最高降鈣素原及聽力損傷差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 BPD患兒腦損傷的單因素分析 例(%)

2.2 BPD患兒發(fā)生早產(chǎn)兒腦損傷多因素logistic回歸分析 將表2中P＜0.05的因素（男性、胎齡、5分鐘Apgar評分、總用氧時間、機械通氣時間、病程中最高降鈣素原及聽力損傷）納入行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示5分鐘Apgar評分、機械通氣時間及聽力損傷為BPD患兒腦損傷的獨立危險因素。見表3。

表3 BPD患兒腦損傷危險因素logistic回歸分析

2.3 機械通氣時間聯(lián)合5分鐘Apgar評分及聽力損傷對腦損傷的預(yù)測價值 根據(jù)ROC曲線結(jié)果分析，機械通氣時間預(yù)測BPD患兒發(fā)生腦損傷的AUC為0.882，5分鐘Apgar評分預(yù)測BPD患兒發(fā)生腦損傷的AUC為0.732，聽力損傷預(yù)測BPD患兒發(fā)生腦損傷的AUC為0.893，機械通氣時間聯(lián)合5分鐘Apgar評分及聽力損傷預(yù)測BPD患兒發(fā)生腦損傷的AUC為0.973，見圖2、表4。

表4 5分鐘Apgar評分、機械通氣時間及聽力損傷聯(lián)合預(yù)測腦損傷價值分析

圖2 BPD患兒多因素聯(lián)合預(yù)測腦損傷的ROC曲線

3 討 論

BPD是早產(chǎn)兒最常見的慢性肺病，那些在新生兒期就出現(xiàn)嚴重的慢性肺部疾病的早產(chǎn)兒，在整個兒童時期出現(xiàn)發(fā)育不良的風(fēng)險很高。矯正胎齡36周時仍需要機械通氣的早產(chǎn)兒發(fā)生腦癱、2歲時發(fā)育遲緩、青春期學(xué)習(xí)成績差和智商低下的概率顯著增加[6]。因此，及時識別可能存在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙風(fēng)險的新生兒，并制定個體化治療方案，對改善其生存質(zhì)量至關(guān)重要。

本研究兩組早產(chǎn)兒出生體質(zhì)量等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），且兩組胎齡差異較小，可能與納入對象胎齡相近、且均為極/超低出生體質(zhì)量兒有關(guān)。BPD患兒的腦損傷在女孩中發(fā)病率顯著高于男孩（35.3%），提示女性可能與BPD嚴重程度相關(guān)，這有待大樣本研究證實。本研究結(jié)果顯示，5分鐘Apgar評分是BPD患兒腦損傷的獨立危險因素，Apgar評分可在一定程度上反映患兒產(chǎn)時缺氧窒息的程度，作為評判早產(chǎn)兒早期腦損傷的標(biāo)準(zhǔn)。國外研究表明，早產(chǎn)兒發(fā)生缺氧窒息可通過改變大腦環(huán)境而影響少突膠質(zhì)細胞的發(fā)育，進一步加重腦損傷[7]。因此早產(chǎn)兒生后積極進行新生兒復(fù)蘇，提高Apgar評分是預(yù)防腦損傷的有效手段。

本研究中腦損傷組聽力損傷發(fā)生率明顯高于對照組。早產(chǎn)兒由于聽神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)均發(fā)育不成熟，部分合并圍生期疾病，腦損傷發(fā)生率及嚴重程度明顯高于正常足月兒，在發(fā)育過程中可有不同程度的腦功能異常表現(xiàn)，嚴重的腦損傷可導(dǎo)致腦癱、神經(jīng)發(fā)育遲滯、聽力和視力損害、及認知障礙等神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[8]。自動聽性腦干反應(yīng)檢查是一種無創(chuàng)性、客觀的評估方法，有助于早產(chǎn)兒腦損傷及聽力損傷的早期判斷。

本研究表明，病程中最高降鈣素原是早產(chǎn)兒腦損傷發(fā)生的另一高危因素。當(dāng)機體感染時降鈣素原在血清中快速升高，是能反映細菌感染的有效血清標(biāo)志物。臨床和動物研究均提示，感染是導(dǎo)致早產(chǎn)兒BPD、腦室周圍白質(zhì)軟化等近、遠期不良結(jié)局的重要因素[9]，且重癥感染患兒腦損傷的發(fā)生率明顯高于輕度感染者。早產(chǎn)兒大腦由于多種原因易受損傷，包括血腦屏障發(fā)育不成熟、髓鞘形成有限、缺乏產(chǎn)生抗炎細胞因子的能力以及在早期妊娠中缺乏內(nèi)源性營養(yǎng)因子如別孕酮等。Praveen Ballabh等[10]研究亦證實，感染、炎癥損傷對于極早早產(chǎn)兒可直接引起腦白質(zhì)的損傷和近、遠期神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常。本研究中腦損傷組患兒敗血癥發(fā)生率高于對照組，BPD患兒病程中最高降鈣素原是腦損傷的高危因素，考慮其在住院期間發(fā)生感染可能是導(dǎo)致早產(chǎn)兒腦損傷發(fā)生的重要因素。臨床醫(yī)生可根據(jù)血檢結(jié)果實時監(jiān)測患兒的感染情況，當(dāng)降鈣素原出現(xiàn)異常升高時，應(yīng)積極調(diào)整抗感染治療方案以降低相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。

研究報道BPD的發(fā)生和發(fā)展涉及多個方面的因素，包括宮內(nèi)因素、氧中毒、機械通氣、動脈導(dǎo)管未閉、感染、敗血癥、肺水腫等[11]。高濃度氧在體內(nèi)產(chǎn)生大量活性氧代謝產(chǎn)物，造成廣泛細胞和組織的損傷，是BPD發(fā)病過程中關(guān)鍵性的炎性介質(zhì)。而早產(chǎn)兒抗氧化酶等氧化劑水平和活性均低，清除自由基的能力差，且對氧化應(yīng)激易感，因此，即使吸入低濃度氧或輕柔通氣也可引起氧化應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致肺損傷。早產(chǎn)兒本身肺間質(zhì)和肺泡結(jié)構(gòu)發(fā)育不成熟，包括肺的彈力纖維和結(jié)締組織均發(fā)育不全，肺順應(yīng)性高，當(dāng)機械通氣時氣道壓或潮氣量設(shè)置過高、人機對抗等各種原因，可引起肺泡過度擴張、肺毛細血管受壓，最終導(dǎo)致肺泡破裂、肺間質(zhì)氣腫。同時大量液體滲漏至肺泡腔，觸發(fā)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致氣管支氣管樹結(jié)構(gòu)破壞以及PS滅活，致使肺細支氣管上皮損傷及大部分終末肺泡萎陷。呼氣末壓力過低可引起肺泡塌陷，反復(fù)吸氣、呼氣易導(dǎo)致肺撕裂傷[12]。

臨床工作中，為了治療新生兒呼吸窘迫綜合征、肺出血等呼吸系統(tǒng)疾病，通常會給患兒較高的呼吸機參數(shù)，然而NICU最佳通氣策略仍未達統(tǒng)一，過度的呼吸支持可能導(dǎo)致過高的氧濃度，同時也是早產(chǎn)兒腦損傷的一個重要危險因素[13]。胎齡23～32周是腦白質(zhì)髓鞘發(fā)育的高峰期，缺氧缺血、氧化應(yīng)激損傷、感染等因素均可抑制少突膠質(zhì)前體細胞成熟，從而使早產(chǎn)兒髓鞘化過程受阻[14]，缺氧時腦組織細胞發(fā)生無氧酵解，局部酸中毒也進一步加重了少突膠質(zhì)前體細胞的損傷、壞死，成為神經(jīng)軸突損傷的組織基礎(chǔ)。既往研究發(fā)現(xiàn)，BPD與腦損傷發(fā)生相關(guān)，累積補充氧和平均氣道壓同樣能預(yù)測早產(chǎn)性腦損傷[7]，因為過長的通氣時間、過高的氧濃度與腦損傷、低FA值和神經(jīng)系統(tǒng)不良發(fā)育結(jié)局有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，腦損傷組BPD患兒存在更長的總用氧時間及機械通氣時間，且機械通氣時間對早產(chǎn)性腦損傷具有一定的預(yù)測價值，因而考慮患兒住院期間較長的吸氧、機械通氣時間可能是導(dǎo)致早產(chǎn)兒腦損傷發(fā)生的重要因素。因此采取肺保護性通氣策略，減少機械通氣時間，對降低BPD患兒發(fā)生早產(chǎn)性腦損傷可能有重要作用。

綜上所述，BPD患兒發(fā)生早產(chǎn)兒腦損傷的原因是多種的，包括自身腦發(fā)育不成熟、缺血缺氧、感染、不恰當(dāng)?shù)暮粑鼨C參數(shù)及過長的機械通氣時間等。因此，BPD患兒應(yīng)生后積極行復(fù)蘇、早期評估神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙風(fēng)險、制定個體化治療方案，設(shè)置合理的呼吸機參數(shù)、減少機械通氣時間、積極抗感染治療等，對于延緩早產(chǎn)兒腦損傷的發(fā)展、改善其神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不良結(jié)局可能具有重要的臨床意義。