基于FAERS數據庫的CDK4/6抑制劑發生血栓栓塞不良事件的信號挖掘研究*

劉培堯,鄢榮,游藍,陳力,黃琳

(1.四川大學華西公共衛生學院/華西第四醫院藥劑科,成都 610041;2.四川大學華西第二醫院藥學部/循證藥學中心,成都 610041;3.出生缺陷與相關婦兒疾病教育部重點實驗室,成都 610041)

根據世界衛生組織統計,靜脈血栓栓塞是醫學治療中最常見的不良事件之一,占住院治療并發癥的1/3。高收入國家中每年發生血栓栓塞相關不良事件的估計有390萬人次,而低收入及中等收入國家更是高達600萬人次[1-2]。雖然我國暫未對靜脈血栓不良事件的醫療費用進行相關研究,但是根據2015年美國靜脈血栓栓塞治療案例的回顧性研究,每個案例的治療費用在18 000～23 000美元[3],高昂的醫療費用,使其成為了全球疾病負擔的主要因素。

癌癥患者靜脈血栓發生率是非癌癥患者的3～4倍,也是造成病患死亡的重要原因[4]。既往研究表明,乳腺癌患者在接受化療后,發生靜脈血栓的風險會升高4～10倍[5-7],給乳腺癌患者帶來了巨大的醫療風險和可能增加的醫療負擔。

本次研究的細胞周期蛋白依賴激酶4/6(cyclin-dependent kinase 4/6,CDK4/6)抑制劑是一種選擇性抑制細胞周期蛋白依賴激酶4和6,通過恢復細胞周期控制,從而阻斷腫瘤細胞增殖的新藥,聯合內分泌治療能有效延長激素受體(hormone receptor,HR)陽性、人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)陰性的局部晚期或轉移性乳腺癌患者數月的無進展生存期,在乳腺癌治療中具有里程碑的意義[8]。截止目前為止,經美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration,FDA)批準上市的CDK4/6抑制劑有哌柏西利(palbociclib)、瑞博西尼(ribociclib)、阿貝西利(abemaciclib)。然而,隨著該類藥物的廣泛應用,其不良事件,尤其是靜脈血栓栓塞事件常有報道[9-10]。

為探索靜脈血栓栓塞事件與CDK4/6抑制劑的相關性,為臨床在治療中預防相關藥物不良事件(adverse drug event,ADE)提供證據,本文基于FDA不良事件報告系統(FDA adverse event reporting system,FAERS)的數據庫,運用數據挖掘技術,檢測CDK4/6抑制劑的不良事件信號。

1 資料與方法

1.1資料來源 選用FAERS數據庫中2019年第1季度—2021年第3季度共11個季度數據,導入MYSQL數據庫軟件進行篩選。采用 “PALBOCICLIB”“IBRANCE”“RIBOCICLIB”“KISQALI”“ABEMACI-CLIB”“VERZENIO”對應MYSQL中的drugname進行模糊匹配,從中篩選出藥品通用名為“PALBOCICLIB”“RIBOCICLIB”“ABEMACICLIB”,商品名為“IBRANCE”“KISQALI”“VERZENIO”,且為首要懷疑藥物的報告。

1.2數據清理 FAERS數據庫中的報告,是隨著上報人(同一caseid)的上報次數的增加,把所有報告合并在新的報告(primaryid)中,故按照FAERS說明書文件,只保留最后的報告案例(最大primaryid),以刪除同一報告人的重復記錄,并刪除了每個季度FDA發布的錯誤報告,最大限度保證報告的準確性[11]。

1.3標準化 采用《國際醫學用詞典》(Medical Dictionary for Regulatory Activities,MedDRA)25.0版,對挖掘的不良事件及其對應的系統器官分類(system organ class,SOC)進行標準化,保證研究對象事件的統一明確[12]。

1.4研究方法 采用比例失衡法[13]中的報告比值比法(reporting odds ratio,ROR法)和綜合標準法(medicines and healthcare products regulatory agency method,MHRA法)[14]。比例失衡法是檢測目標藥物的ADE與FAERS數據庫中同時期報告的其他藥物相比,報告率是否高于預期;為提高研究結果的穩定性及準確性,本研究利用ROR法計算簡單、靈敏度較高,MHRA法穩定性強和對小樣本的靈敏度較高等特點,通過四格表[15](表1)及上述兩種方法的計算公式(表2),按照閾值篩選出不良事件信號,將形成信號的血栓栓塞不良事件(PT)作為本次研究的對象。

表1 比例失衡法所用四格表

表2 ROR法與MHRA法公式及閾值

2 結果

從FAERS數據庫中總共提取到2019年第1季度—2021年第3季度共11個季度的報告4 285 257份,其中與CDK4/6抑制劑相關的報告有113 593份(阿貝西利7 749份,哌柏西利82 184份,瑞博西尼23 660份)。

2.1血栓不良事件的基本信息 與CDK4/6抑制劑相關的血栓栓塞事件報告總共有627份,其中阿貝西利73份,哌柏西利435份,瑞博西尼119份;年齡分布以65歲以上人群占優;上報人群職業以消費者居多;對上報的案例按年份統計,變化幅度不大,說明CDK4/6抑制劑血栓相關不良事件上報在研究時限內趨于平穩;患者因為不良事件造成的結局以住院時間延長和其他嚴重醫療事件居多。見表3。

表3 發生血栓事件報告的基本信息表

2.2形成信號的血栓相關不良事件及其累及系統 本次挖掘到與CDK4/6抑制劑相關血栓栓塞ADE有47個,哌柏西利報告了38個,瑞博西尼有20個,阿貝西利有20個。采用研究方法中的不良事件信號的判定標準,篩選出形成信號的7種ADE作為研究對象,分別是肺血栓形成(pulmonary thrombosis,PT)、頸靜脈血栓形成(jugular vein thrombosis,JVT)、腔靜脈血栓形成(vena cava thrombosis,VCT)、肺栓塞(pulmonary embolism,PE)、栓塞(embolism)、深靜脈血栓形成(deep vein thrombosis,DVT)、血栓形成(thrombosis)。見表4。

表4 CDK4/6藥品血栓相關不良事件信號及累及系統

2.2.17種血栓不良事件的系統器官分布 血栓栓塞相關的不良事件信號累及系統器官2個,分別是“血管與淋巴管類疾病”和“呼吸系統、胸及縱膈疾病”;其中阿貝西利血栓ADE報告累及兩個系統器官分別有52例和21例;哌柏西利有265例和210例;瑞博西尼有81例和47例。

2.2.27種血栓不良事件的藥物分布 阿貝西利形成1個單信號(肺栓塞)和3個復合信號(栓塞、深靜脈血栓形成、血栓形成),其中“血栓形成”的信號強度最強[95%CI(ROR)下限=1.59],報告例數也最多(32例);哌柏西利形成了2個單信號(肺栓塞、血栓形成)和3個復合信號(肺血栓形成、頸靜脈血栓形成、栓塞),信號強度最強的是“肺血栓形成”[95%CI(ROR)下限=2.8],報告例數以“血栓形成”(199例)、“肺栓塞”(149例)居多;瑞博西尼形成了3個復合信號(腔靜脈血栓形成、肺栓塞、血栓形成),信號強度最強的是“腔靜脈血栓形成”[95%CI(ROR)下限=6.19)],報告例數較多的是“血栓形成”(58例)、“肺栓塞”(42例)。見圖1。

圖1 7種血栓栓塞不良事件的構成比

2.2.37種血栓不良事件的年齡分布 將3種CDK4/6抑制劑的血栓相關不良事件按年齡劃分,除了瑞博西尼相關的深靜脈血栓年齡中位數是49歲以外,在樣本量足夠(n>5)的情況下,年齡中位數均在60歲以上。見圖2。

圖2 7種血栓不良事件的年齡分布

2.2.47種血栓不良事件對應的結局 住院時間延長和其他嚴重醫療事件是本次研究發現最常見的結局。死亡和危及生命分別上報了29例和16例,其中,肺栓塞發生死亡和危及生命不良事件結局的比例在不同藥物中都是最高的,血栓形成次之。見圖3。

圖3 CDK4/6抑制劑不良事件結局分布

3 討論

本研究采用的方法是比例失衡法,此方法是比較研究藥物的不良事件在一定時間段內的背景數據下是否有不成比例的現象,從而形成信號。根據既往研究顯示,最近年份的真實世界數據能更好預警現階段及未來研究藥物與ADE的關聯性[16],也為了減小藥品初期銷售不穩定對上報的影響,故本研究時間選取了所有CDK4/6抑制劑上市1年以后。YAN等[17]針對CDK4/6抑制劑血栓不良事件的研究選取的是2015—2020年的FAERS數據庫的數據,但是瑞博西尼和阿貝西利是在2017年3月和9月才被美國FDA批準上市,上市前的無效背景數據和剛上市不穩定的銷量,會使挖掘結果呈現假陰性,從而影響研究的準確性。

隨著CDK4/6抑制劑使用量的增加和對其認識的不斷加深,該類藥物可能引起的血栓栓塞相關風險愈加受到重視,FDA發布的嚴重風險的藥物安全潛在信號[18]及既往的研究[10,19-21]均表明CDK4/6抑制劑的血栓栓塞相關風險很可能是被低估的。

本次研究挖掘出CDK4/6抑制劑的有信號的血栓栓塞不良事件,以血栓形成和肺栓塞報告例數居多,在所有血栓栓塞報告中的占比超過75%,且造成的不良后果也是最嚴重的,是治療中最應關注的不良事件;不同的藥物形成信號的不良事件各有不同,相關性也有差別,故在使用不同的CDK4/6抑制劑時,臨床需要提高警惕預防的血栓栓塞類型也不相同,應根據藥物特點有所側重:服用哌柏西利的患者更應注意呼吸困難、胸痛等肺部血栓的癥狀;瑞博西尼則要更關注早期可能出現的下肢腫脹、疼痛等腔靜脈血栓的癥狀;阿貝西利的關注則更廣泛一些,對血栓有可能造成的腫脹和疼痛均應提高警惕。

從報告例數分析,哌柏西利的報告數最多,瑞博西尼次之,阿貝西利最少。雖然報告的數量和藥品的上市時間、銷售量有關,但在WEST等[9]的研究中,使用CDK4/6抑制劑治療乳腺癌患者的血栓相關不良事件發生率,與本研究挖掘的報告數排序一致,但其中的相關性還需更多的臨床試驗來加以驗證。

綜上所述,血栓栓塞的不良事件很可能是CDK4/6抑制劑使用中容易被忽視的不良事件,在臨床治療中應引起重視。

由于本研究是基于自發式呈報的FAERS數據庫,上報人員填寫具有一定隨意性,有缺項填報的情況,并且缺少藥物的使用數據,因而無法計算不良事件的發生率;所有案例的上報是將使用藥物和發生的不良反應集合上報,無法直接證明目標藥物和不良事件的因果關系。盡管如此,本研究采用了比例失衡法,對數據庫中的目標藥物不良事件進行挖掘,將得出的安全信號與已報道的個案和回顧性研究相結合,證明了研究結果的普遍性,揭示了藥物可能發生血栓栓塞的潛在安全風險,為進一步的臨床研究提供了方向。

4 結論

本次研究支持乳腺癌患者在使用CDK4/6抑制劑時對于血栓栓塞不良事件的風險擔憂,特別應注意的是血栓形成和肺血栓。3種CDK4/6抑制劑,哌柏西利的患者發生血栓的風險居首,瑞博西尼次之,阿貝西利相對最少,其中的因果關系希望之后能通過更多的真實世界的RCT研究來加以驗證。在臨床實踐中,血栓不良事件在初期發生時常常會被患者所忽略,但隨著事件的發展又會帶來嚴重的后果,所以臨床醫生在使用CDK4/6抑制劑之前,需充分評估患者發生血栓的風險因素(包括年齡、肥胖及血栓既往史等),并且提醒患者在用藥期間關注血栓臨床癥狀,特別是與肺栓塞相關的呼吸困難、胸背疼痛等,一有發現,應及時就醫。