美羅培南在血液腫瘤患者中的PK/PD研究及PPK模型構建*

羅攀,唐原君,姚敏,王琴琴,宋獻民,高君偉

(1.上海交通大學醫學院附屬第一人民醫院臨床藥學科,上海 200080;2.華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院藥學部,武漢 430030;3.上海交通大學醫學院附屬第一人民醫院血液科,上海 200080)

血液腫瘤患者通常合并免疫力低下及粒細胞缺乏,較一般人群更易發生感染,且感染后疾病進展迅速,病死率高。對于這些患者的抗菌治療往往需要及時、足量給予。美羅培南由于組織穿透力強、抗菌譜廣、對超廣譜β內酰胺酶穩定等特點成為血液腫瘤尤其是伴粒缺發熱患者經驗性治療的首選藥物[1]。

美羅培南屬于時間依賴性抗菌藥物,游離藥物濃度高于病原體最低抑菌濃度(minimum inhibitory concentration,MIC)的時間(%fT>MIC)決定了其抗菌效果,可作為其臨床和微生物學療效的藥動學/藥效學(pharmacokinetics/pharmacodynamics,PK/PD)靶指數[2]。研究表明要取得良好的抗菌效果,美羅培南的%fT>MIC期望值應達到給藥間隔的40%(40%fT>MIC)以上,對于危重癥患者或免疫功能不全患者要求更高,期望達到100%覆蓋甚至更高的要求[3]。目前,研究常用PK/PD靶指數預設靶標的目標獲得概率(probability of target attainment,PTA)來判斷給藥方案的有效性并以此進行方案優化。前期有研究表明,血液腫瘤患者中美羅培南的清除受疾病狀況影響,且需要更高的劑量并維持更長輸注時間才能達到較好的PTA[4-5]。因此,本研究將探討本單位血液腫瘤患者使用美羅培南傳統輸注策略(1 g,q8h,靜脈滴注0.5 h)能否獲得可接受的PTA,同時考察影響美羅培南藥動學參數的協變量,構建群體藥動學(population pharmacokinetics,PPK)模型,以期為制定合理的美羅培南輸注方案提供參考。

1 資料與方法

1.1臨床資料 納入上海交通大學醫院附屬第一人民醫院2020年12月—2021年6月期間使用美羅培南(1 g,q8h,靜脈滴注0.5 h)的血液腫瘤患者,對其進行藥物濃度監測(therapeutic drug monitoring,TDM)。收集患者的人口學信息、確診疾病類型、美羅培南用藥指征、TDM當天實驗室指標、美羅培南抗菌效果等指標。同時收集血液科2020年1—8月份檢出致病菌情況。本研究獲上海交通大學醫學院附屬第一人民醫院人體試驗倫理審查委員會批準(編號:院倫快[2018]99號)。

1.2血樣采集及濃度監測 在美羅培南多次給藥達到穩態濃度后,采集患者一次給藥前0 h,給藥后0.5,1.5,3.5,5.5 h時靜脈血,進行藥物濃度測定。每例患者只收集3個采血點,其中0 h及0.5 h的采血點為必采點,而1.5,3.5,5.5 h的采血點簡單隨機法(抽簽法)采樣,保證合適比例。藥物濃度采用高效液相色譜法檢測。

1.3PK參數及PTA計算 使用Phoenix 64版軟件工具(版本8.3.3.33,創騰科技有限公司),根據稀疏采樣數據,采用非線性混合效應法構建PK基礎模型。再根據基礎模型輸出每一例患者的藥時曲線數據,獲得每個個體的PK參數,計算總體平均值及中位數。同時,根據患者藥時曲線數據判斷在不同預設靶標的情況下PK/PD靶指數的達標情況,計算PTA。

1.4PPK模型建立與驗證 根據之前建立的基礎模型,利用固定效應殘差散點圖逐一初篩協變量,協變量包括:年齡、BMI、紅細胞計數、中性粒細胞計數、血紅蛋白、血小板計數、肌酐清除率、白蛋白、總膽紅素、乳酸脫氫酶、丙氨酸氨基轉移酶及天冬氨酸氨基轉移酶等。初篩剔除無明顯相關性的協變量,得到較簡模型。再在較簡模型基礎上對未剔除的協變量采用逐步回歸法依次進行正向納入及逆向剔除篩選,若正向納入后目標函數值降低>3.841(P<0.05)予以保留進行逆向剔除,反之舍棄結束該變量篩選。逆向剔除后,模型目標函數值升高>6.635(P<0.01),表示該協變量對藥動學參數具有顯著意義,保留該協變量。納入協變量建立最終模型,得到最終模型的公式及參數。模型評價采用擬合優度散點圖來確定。采用可視化預測檢驗對模型進行驗證。

2 結果

2.1患者基本資料 本研究共收集患者29例,患者人口學特征,確診疾病類型,TDM當天實驗室檢查指標,美羅培南用藥指征以及美羅培南實際抗感染效果等信息如表1所示。

表1 患者一般資料

2.2致病菌檢出情況 本院血液科2020年1—8月份前5位檢出致病菌分別為肺炎克雷伯菌(14.17%)、凝固酶陰性葡萄球菌(13.16%)、銅綠假單胞菌(10.12%)、大腸埃希菌(10.12%)、嗜麥芽窄食單胞菌(7.8%)。其中大腸埃希菌對美羅培南耐藥率低,為2.8%,肺炎克雷伯桿菌和銅綠假單胞菌對美羅培南的耐藥率分別達21.1%、24.1%。嗜麥芽窄食單胞菌對碳青霉烯類抗生素天然耐藥。

2.3美羅培南PK參數 根據稀疏采樣獲得的美羅培南血藥濃度,利用Phoenix 64版軟件工具,計算出患者的峰濃度(Cmax)、清除率(CL)、半衰期(t1/2)、藥-時曲線下面積(AUC)以及表觀分布容積(Vd)等PK參數的平均值及中位數,如表2所示。

表2 美羅培南PK參數

2.4不同預設PK/PD靶標下的PTA 根據美羅培南對臨床常見致病菌的敏感性折點設置不同MIC值,每個MIC值分別在不同預設PK/PD靶標下(40%fT>MIC及100%fT>MIC)的達標人數及達標概率如表3所示。由表可知只有當MIC≤1 μg·mL-1,預設PK/PD靶標為40%fT>MIC,PTA才能達到90%。

表3 美羅培南在不同預設PK/PD靶標下的PTA

2.5PPK模型的建立與驗證 根據目標函數值最小原則,最終選擇一室模型作為基礎藥動學模型,個體內殘留誤差模型選擇加和型擬合度最佳。影響因素篩查顯示血清白蛋白水平顯著影響美羅培南PK參數。最終模型式為:

V=tvV*(SAB/33.98)^dVdSAB*exp(nV)

Cl=tvCl*exp(nCl)

式中V代表表觀分布容積,Cl代表清除率,tvV及tvCl分別代表美羅培南V和Cl的群體典型值,SAB代表血清白蛋白濃度,SAB/33.98即對SAB進行了中心化處理,dVdSAB為協變量SAB對應的系數。n代表各藥動學參數的個體間變異,其服從均值為0,方差為ω2的正態分布;其中V對應的ω2值為0.312,Cl對應的ω2值為0.242。模型參數估計值如表4所示。通過觀察最終模型的個體預測值與觀測值散點圖(圖1A),群體預測值與觀測值散點圖(圖1B),群體預測值與觀測值的條件權重殘差圖(圖1C),時間與觀測值的條件權重殘差圖(圖1D),可以發現觀測值與預測值之間有很好的線性關系,模型有較好的擬合?？梢暬A測檢驗顯示:觀測值5%,50%,及95%分位數均在預測值的范圍內,且顯示相同趨勢(圖2),故模型具有很好的預測能力,最終模型為有效模型。

圖1 最終模型擬合優度散點圖

圖2 最終模型可視化預測驗證圖

表4 最終模型參數估計值

3 討論

本研究采用%fT>MIC作為評價指標,評價本院血液腫瘤患者給予美羅培南1 g,q8h,靜脈滴注0.5 h經驗性抗感染是否合理,能否達到可接受的PTA(>90%);同時考察影響美羅培南PK參數的協變量,構建PPK模型,以期為制定合理的美羅培南輸注方案提供參考。結果顯示:當美羅培南對目標菌屬的MIC>1 μg·mL-1時,美羅培南傳統輸注策略(1 g,q8h,靜脈滴注0.5 h)難以達到可接受的PTA,需要增加美羅培南的劑量或延長輸注時間。協變量篩查顯示血清白蛋白水平顯著影響美羅培南的藥動學參數,通過構建的PPK模型,可以優化血液腫瘤患者尤其是白蛋白水平異?；颊叩慕o藥方案。

與美羅培南在健康志愿者中PK參數比較[6],本研究結果顯示血液腫瘤患者t1/2及AUC平均值要偏大,CL及Vd平均值要偏小;說明書中健康受試者靜脈滴注美羅培南1 g,平均Cmax為49 μg·mL-1,與本研究患者比較偏小。提示與健康受試者比較,美羅培南在血液腫瘤患者中用藥可能獲得的血藥濃度更高,維持時間更久,抗菌作用更強。然而,本院血液腫瘤患者在美羅培南傳統輸注策略(1 g,q8h,靜脈滴注0.5 h)下,只有當美羅培南對致病菌的MIC≤1 μg·mL-1,預設PK/PD靶標為40%fT>MIC時,PTA才能達到90%以上。事實上對于血液腫瘤患者而言,尤其是移植后早期患者,病情多為危重且存在免疫功能不全,故40%fT>MIC的預設靶標可能不足以達到美羅培南的抗菌效果。一般認為對于危重或免疫功能不全的患者,美羅培南的靶指數需要達到100%fT>MIC,甚至更高[3]。此外,參考美國臨床和實驗室標準協會相關檢驗標準與操作規范中美羅培南對臨床常見致病菌的敏感性折點,我院血液科同期檢出的致病菌前五名中只有兩種致病菌在對美羅培南敏感的情況下其MIC≤1 μg·mL-1,總占比約25%,且這兩者中肺炎克雷伯桿菌對美羅培南的耐藥率高達21.1%。這些證據表明:在致病菌敏感性折點及PK/PD靶標更高的血液腫瘤患者中,我院美羅培南1 g,q8h,靜脈滴注0.5 h的輸注策略不能達到很好的抗菌效果,需要加大藥物劑量或延長輸注時間。這也與本研究中真實世界的結果相一致,即納入的29例血液腫瘤患者使用美羅培南1 g,q8h,靜脈滴注0.5 h經驗性抗感染,只有約65%患者有效,在這些有效的患者中約有68%的患者還同時聯用了抗革蘭陽性菌藥物,單用美羅培南有效率只有約20%。

協變量篩查結果顯示在目標患者中血清白蛋白水平影響美羅培南的PK參數。這出乎我們的意料,因為美羅培南的蛋白結合率僅約2%[7]。理論上對于蛋白結合率高的藥物,低蛋白血癥可能導致結合型藥物減少,游離型藥物增多,從而使肝腎對游離藥物的清除增加,影響其PK參數。但美羅培南蛋白結合率極低,這使得血清白蛋白的變化對游離型藥物的影響微乎其微。不過最近一份研究顯示,美羅培南在患者血樣中的中位游離分數為62%[8],提示不同于健康志愿者,美羅培南在患者體內的蛋白結合率可能要更高。這使我們不能完全否定患者血清白蛋白變化對美羅培南肝腎清除的影響。其次,人體血漿膠體滲透壓主要由白蛋白來維持,低白蛋白血癥患者由于膠體滲透壓降低,可導致液體漏出,藥物隨著體液流動會從中央室向外周室擴散,分布容積可能會增加[9],這可能是造成本研究中美羅培南PK參數改變的一個原因。并且,血清白蛋白對藥物的代謝及轉運也發揮重要作用[10],其水平降低可能會影響美羅培南的代謝及清除。所以,在血液腫瘤患者中,血清白蛋白水平作為可能影響美羅培南PK參數的一個指標值得關注。美羅培南主要經腎臟排泄[7]。然而,在本研究中并未發現肌酐清除率影響美羅培南的PK參數,這與文獻報道不一致[4-5]。可能的原因是本研究納入模型分析的患者腎功能均正常,不足以支撐對肌酐清除率作為影響因素的篩查。所以,雖然本研究基于非線性混合效應法成功構建了美羅培南在血液腫瘤患者中的PPK模型,且模型具有較好的預測能力和穩定性;但受限于納入模型的樣本量及患者的代表性,該模型還具有一定的局限性。

總之,該研究表明我院腫瘤患者使用美羅培南1 g,q8h,靜脈滴注0.5 h的傳統輸注策略進行經驗性抗感染治療不能達到很好的效果,需要考慮加大藥物劑量或延長輸注時間。并且,美羅培南在血液腫瘤患者中的PK參數受血清白蛋白水平影響,通過本研究構建的PPK模型,可以為美羅培南個體化給藥方案的制定提供有力依據。