卒中后失眠的研究進展

楊行妹，韓美榮，蔣雪龍，何忠明，韓芳（*第一作者）

卒中是第二大死亡原因，也是致殘的主要原因之一，在世界范圍內發病率越來越高，2010年，首次卒中發作患者較1990年增長68%[1]。卒中后遺癥的長期影響包括行動能力、認知能力、語言和交流障礙，以及情緒問題、日常生活活動困難和社交障礙[2]。卒中后睡眠常發生改變，失眠障礙是卒中的一個危險因素[3]，也是卒中后6個月生活滿意度的獨立預測因素[4]。失眠障礙是以頻繁而持續的入睡困難和（或）睡眠維持困難并導致睡眠質量差為特征的一種睡眠障礙。失眠障礙可孤立存在，或者與精神障礙、軀體疾病或物質濫用共病，可伴隨多種覺醒時的功能損害[5]。據報道，在普通人群中，按照不同的失眠定義標準，失眠患病率為6%～48%[6]。失眠的患病率在卒中患者中更高[7-8]。卒中后失眠與抑郁、殘疾和疲勞之間有較高的相關性[7，9-10]，對卒中后1年重返工作崗位的影響較大[10]。多項研究已經探討了睡眠障礙對卒中的影響，包括失眠作為卒中的危險因素[11]，睡眠在卒中恢復中的作用等[12]。本文對卒中后失眠障礙的流行病學、發病機制及治療等進行綜述，為卒中后失眠障礙提供客觀的評估和干預治療。

1 卒中相關睡眠障礙的流行病學

失眠是常見的睡眠問題，在成人中的患病率在10%～15%，并呈慢性病程，近半數嚴重失眠者可持續10年以上[13]，睡眠困難和失眠可能隨著年齡的增長而增加[14]。研究表明老年人失眠的患病率明顯增高[15]，且在患病率上存在性別差異，女性失眠的患病率較高，一項薈萃分析表明，女性患失眠的比例比男性高41%[16]。失眠最常見的共病是抑郁和焦慮，有失眠/失眠癥狀的患者抑郁發生率為24%～72%，而無失眠癥狀的患者抑郁發生率為9.25%～25%[17]。同樣，有失眠障礙的患者焦慮發生率為30%～41%，而無失眠障礙的患者焦慮發生率為9.2%～15.1%[18]。失眠的常見共病還包括癡呆癥和認知障礙，其中有失眠障礙的患者比沒有失眠障礙的患者患癡呆癥的比例更高。有失眠障礙的患者與沒有失眠障礙的患者相比，認知障礙率增高（13%vs.19.8%），但差異無統計學意義[19]。高血壓患者中伴失眠癥狀與不伴失眠癥狀的比例為66.7%～75.8%vs.68.9%～70.5%，糖尿病患者中伴失眠癥狀與不伴失眠癥狀的比例為21.9%～40.9%vs.21.2%～31.7%，卒中前經常有失眠癥狀和無失眠癥狀患者的比例為20.4%vs.20.5%[20]。

卒中患者的失眠發生率接近57%，38%的患者卒中前存在失眠癥狀[21]。一項基于睡眠問卷的研究報告顯示失眠障礙與心、腦血管疾病之間存在顯著相關性[22]。另一項對11 863名參與者的前瞻性研究顯示，主觀失眠障礙與高血壓和心腦血管疾病的風險增加相關[23]。一項長達4年的隨訪研究，共納入21 438例失眠患者和64 314名健康人，結果顯示失眠組比健康對照組卒中風險高54%，持續性失眠障礙患者卒中的風險最高，其次是復發性失眠障礙患者，與其他失眠障礙患者相比，緩解期失眠障礙患者的卒中風險最低，但風險仍高于無失眠障礙患者[24]。越來越多的證據表明卒中患者經常出現睡眠障礙，卒中與心、腦血管疾病發病率增加有關[25]。對急性缺血性卒中的多導睡眠監測（polysomnography，PSG）研究進行薈萃分析，結果表明卒中患者在睡眠效率、總睡眠時間和入睡覺醒時間方面比對照組睡眠質量更差[26]。有研究顯示約1/3的卒中患者存在失眠：在使用診斷標準評估失眠的研究中，卒中后急性期失眠的患病率為32.5%，亞急性期為34.8%[27]；在使用問卷調查報告自我評估失眠時，卒中后急性期失眠的總患病率為47.1%，亞急性期失眠的總患病率為50.4%。失眠為多種因素所致，醫院環境在其中起很大作用，急性卒中患者發生睡眠剝奪與卒中相關精神障礙的風險增加相關[28-29]。一項在不同的時間點對失眠進行評估的研究顯示，失眠癥狀的患病率接近50%[30]。此外，慢性卒中后失眠與患者的致殘率和死亡率增加相關[31]。卒中急性期后患者仍受睡眠的困擾，應考慮失眠轉為慢性的風險，需要給予積極治療。

一項卒中后疲勞的回顧性薈萃分析發現，抑郁、焦慮和睡眠障礙與卒中患者疲勞有關，睡眠障礙幾乎使卒中后疲勞的風險增加一倍[32]。在一項評估卒中后1個月患者的研究中，睡眠質量差與卒中后焦慮獨立相關[33]。一項大型前瞻性研究發現，卒中后抑郁患病率在卒中后3個月和12個月分別為35%和25%，睡眠障礙和疲勞的發生情況與抑郁癥相似，在3個月或6個月時沒有抑郁的患者中，至少有10%的患者在12個月后會出現抑郁，因此需要對卒中后患者的神經精神情況進行至少1年的隨訪[34]。另一方面，高達5.6%的卒中患者可能會出現睡眠增多的癥狀，這是丘腦卒中的重要特征之一，一項研究發現丘腦卒中患者夜間慢波睡眠減少，提示丘腦神經突觸受損[35]。

2 卒中后失眠障礙的發病機制

近年來，一些研究將患者睡眠時間超出推薦睡眠時間作為卒中的可能危險因素進行了相關調查，得出的結果并不一致[36]。在一項涉及100多萬參與者的大型研究中，極短和極長的睡眠時間都與卒中相關[37]。一項包括20項前瞻性隊列研究的薈萃分析顯示，睡眠時間與卒中發生率和死亡率之間呈U形關系，表明長時間睡眠的風險略高于短睡眠，對于較短睡眠時間的患者，卒中發生風險的OR值為1.33（95%CI1.19～1.49），長睡眠時間卒中發生風險的OR值為1.71（95%CI1.50～1.95）[38]。另一項薈萃分析顯示患者卒中風險的差異性較大，卒中和睡眠時間之間存在J形關聯[39]。一項涉及79 881名瑞典參與者的大型隊列研究評估了已知與不同睡眠特征相關的單核苷酸多態性對卒中風險的影響，表明睡眠時間長短的遺傳傾向與總體卒中風險之間沒有關聯，但睡眠時間短與大動脈卒中風險增加之間可能存在關聯[40]。

多項薈萃分析評估了睡眠時長與卒中的關聯。在睡眠呼吸暫停心血管終點事件研究（sleep apnea cardiovascular endpoints study，SAVE）中，作者通過血氧儀記錄時間對睡眠時間進行了估計，表明長睡眠時間與卒中風險顯著相關（HR1.79，95%CI1.22～2.63）[41]。一項納入15項研究（23個隊列）的薈萃分析顯示入睡困難、維持睡眠困難和非恢復性睡眠與心腦血管事件風險呈正相關，相對風險分別為1.27（95%CI1.15～1.40）、1.11（95%CI1.04～1.19）和1.18（95%CI1.05～1.33），難以入睡、維持睡眠困難和非恢復性睡眠的失眠與未來心腦血管事件的風險增加有關[42]。然而，睡眠時長與卒中風險的關系仍然不確定，因為相關薈萃分析沒有發現二者之間的關聯[43]。

目前為止，睡眠時間可能影響卒中風險的原因尚不清楚。有研究表明，睡眠不足可能通過自主神經系統、內皮功能、胰島素和血糖調節、炎癥和凝血等幾種病理生理機制，間接增加心血管事件風險。睡眠不足還與高膽固醇血癥和冠狀動脈鈣化發生率增加有關[44]。此外，睡眠不足相關的生物途徑還包括褪黑素分泌減少、胃促生長素增加和瘦素水平降低等，可能導致患者食欲增加；相反，睡眠時間過長則與炎癥標志物（TNF-α、IL-1、IL-6、IL-17、CRP、凝血分子、細胞黏附分子和內酯素）水平升高有關[45]。

短睡眠者和長睡眠者的卒中風險都略有增加，晝夜節律失調對卒中風險、嚴重程度和預后都有影響，但關于長睡眠與卒中之間關系的文獻很少。未來的研究應側重于睡眠時間引起卒中風險的致病機制的研究，并通過客觀測量睡眠時間的前瞻性研究闡明短睡眠和長睡眠與卒中的關系。此外，卒中的發生可能與晝夜節律變化相關，晝夜節律失調與心血管風險增加有關，如缺血性卒中、心肌梗死和心源性猝死都呈晝夜節律變化，這些疾病的發病率都在清晨達到高峰。晝夜節律通過兒茶酚胺水平、血壓、心率、迷走神經調節、血小板聚集性和免疫反應等影響心血管系統，進而可能對卒中風險產生影響。一些晝夜節律基因多態和單倍型成為卒中的潛在遺傳危險因素。與卒中保護作用相關的基因是Clock基因的單核苷酸多態以及PER1和PER2基因。全基因組關聯研究表明，褪黑素受體2基因變異與代謝紊亂風險之間存在關聯，如2型糖尿病和胰島素抵抗，后者可能反過來增加卒中風險[46]。

3 卒中后失眠障礙的治療

卒中后失眠障礙的治療通常包括非藥物治療和藥物治療。非藥物治療：首先應關注睡眠衛生與健康教育，良好的睡眠衛生與睡眠健康教育可以改善卒中相關睡眠障礙。應鼓勵卒中患者進行康復鍛煉，限制煙、酒、咖啡或茶等興奮性物質的攝入；卒中患者晚餐不宜過飽；建議保持良好生活習慣（固定作息時間、臥室只用來睡眠等）；營造良好的睡眠環境（減少噪聲和夜間光線等）。其次為認知行為療法。一項針對急性缺血性卒中患者的隨機、盲法、對照研究結果顯示，相比未接受心理護理的患者，采用心理護理患者的匹茲堡睡眠質量指數和雅典失眠量表評分顯著降低，且焦慮自評量表、抑郁自評量表評分明顯下降[47]。另有研究表明認知行為聯合藥物治療或聯合護理干預可以明顯改善卒中相關失眠、焦慮及抑郁情緒[48]。此外，認知行為療法對卒中患者的短期焦慮情緒有改善作用，并有利于卒中后抑郁的康復[49]。

藥物治療：針對卒中相關失眠的藥物治療缺乏大規模臨床研究，現有證據表明有些治療失眠的藥物可以用于治療卒中相關失眠。包括苯二氮?類（阿普唑侖、艾司唑侖、地西泮等）、非苯二氮?類（唑吡坦、右旋佐匹克隆、扎來普隆等）、褪黑素及褪黑素受體激動劑（雷美替胺、阿戈美拉汀等）、食欲素受體拮抗劑（雷美替胺、蘇沃雷生等）[50]。有研究對卒中后持續3個月或更長時間的疲勞進行了為期6周的莫達非尼治療，結果顯示患者的疲勞感和生活質量得到改善。盡管卒中后抑郁對藥物治療的反應很差，但一項薈萃分析顯示，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑在治療卒中后抑郁和焦慮方面有效，并在運動功能、認知功能和依賴性方面均有改善[51]。中成藥物也可改善老年卒中及卒中急性期失眠患者的睡眠質量，降低神經功能損害程度；中草藥在治療卒中相關失眠方面可能有潛在益處，其安全性可能優于傳統的鎮靜催眠藥物。

除了藥物療法，其他治療卒中后抑郁和失眠的方法有心理療法、強光療法、經顱磁刺激和針灸等，一些證據表明，這些方法對日間嗜睡、疲勞、情緒和生活質量的改善均有益[52]。一項隨機對照試驗，將伴有抑郁和失眠的缺血性卒中患者隨機分為兩組，分別接受強光治療和艾司西酞普蘭綜合療法或艾司西酞普蘭單獨治療，與單一療法相比，綜合療法顯著改善了患者的抑郁和失眠障礙[53]。

總之，卒中后睡眠和情緒障礙之間存在雙向關系，卒中后失眠和睡眠-覺醒周期障礙、抑郁癥及疲勞的治療應該采用綜合治療方法，目標是通過合適的神經康復和心理治療來改善卒中患者的睡眠-覺醒周期等。卒中后失眠障礙很常見，大約1/3的人存在失眠，使用卒中后診斷工具對睡眠障礙特別是失眠進行常規篩查是必要的，尤其在睡眠障礙與抑郁癥、焦慮癥并存的情況下。但迄今為止，卒中人群睡眠紊亂的發病機制仍不清楚，有必要進行嚴格和大規模的試驗，以闡明卒中患者中不同睡眠障礙發生的原因及處理方法。此外，開展卒中后睡眠障礙的臨床研究也非常重要，目前的證據表明應該將睡眠評估納入到卒中患者的常規監測中，而關于卒中前后失眠障礙的監測，則有待進一步研究。

【點睛】卒中患者約有1/3存在失眠，卒中與失眠呈雙向關系，卒中后失眠與焦慮、抑郁及心腦血管疾病密切相關，本綜述闡述了卒中后失眠的流行病學、發病機制及其治療進展的相關研究。