卒中相關睡眠障礙

張亞男，王贊

卒中相關睡眠障礙（stroke-related sleep disorders，SSD）是卒中后常見癥狀之一，SSD是指在卒中后首次出現或卒中前已有的睡眠障礙在卒中后持續存在或加重，并達到睡眠障礙診斷標準的一組臨床綜合征。SSD分為兩種類型：卒中后睡眠障礙和卒中伴隨睡眠障礙[1]，主要包括失眠障礙、睡眠呼吸障礙（sleep disordered breathing，SDB）、晝夜節律相關睡眠-覺醒障礙（circadian rhythm sleepwake disorders，CRSWDs）、中樞性過度睡眠、不寧腿綜合征（restless legs syndrome，RLS）/睡眠中周期性肢體運動（periodic limb movements of sleep，PLMS），以及快速眼動睡眠行為障礙（rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD）[2]。

1 卒中相關的急性失眠和失眠障礙

50%的卒中患者發病前患有失眠障礙，失眠障礙不僅影響卒中患者的生活質量，還會促進卒中復發、殘疾、認知功能下降，以及焦慮、抑郁甚至自殺等軀體、心理疾病的發生。卒中后1個月失眠障礙的發生率為37.7%，卒中后6個月失眠障礙的發生率為29.9%。卒中亞型分析顯示，隨著失眠嚴重程度（失眠障礙緩解型＜復發失眠障礙＜持續失眠障礙）的增加，4年內卒中的患病風險明顯增加[3]。卒中發生睡眠障礙的病因：卒中病灶及遠隔部位損傷；腦干背側或被蓋、丘腦旁正中和外側、皮質下等部位損傷；環境因素（光和噪聲）、共患軀體疾病（如呼吸衰竭和心力衰竭）、應激和抑郁等。卒中合并抑郁的比例為24%～72%，卒中合并焦慮的比例為30%～41%，卒中后急性失眠向慢性失眠轉變可能與伴發卒中后抑郁有關，卒中患者中女性比男性合并抑郁的風險高41%[4]。

卒中后出現急性失眠，應盡早進行相應治療，避免由急性失眠轉變為慢性失眠障礙。建議進行積極的睡眠衛生教育（舒適的睡眠環境），認知行為治療（cognitive behavioural therapy for insomnia，CBTI）和簡明行為療法（brief behavioural treatment-insomnia，BBTI）[5]，結合音樂、正念及虛擬現實等技術改善卒中相關失眠障礙。結合太極、氣功、虛擬現實等技術的線上人工智能CBTI法顯示出極大的優勢[6-7]。藥物治療首選苯二氮?類受體激動劑（唑吡坦、扎來普隆、右佐匹克隆等）、褪黑素受體激動劑以及具有促眠作用的抗抑郁藥，蘇沃雷生與雷美替胺可以改善老年卒中患者的睡眠質量[8]，經顱直流電、經顱交流電、經顱磁刺激和光照療法等物理治療可改善卒中患者睡眠質量，緩解疲勞。針灸和中藥治療對某些卒中合并失眠障礙患者有效。

2 卒中相關的睡眠呼吸障礙

全球約有10億人患有睡眠呼吸暫停綜合征，有8000萬人患有卒中，美國就有700萬卒中患者，500萬TIA患者，而中國有1242萬人患有卒中。1965年Gastaut和Jung報道了呼吸暫停現象，并提出呼吸暫停的實質是睡眠狀態下上氣道狹窄、塌陷和阻塞。睡眠呼吸暫停（sleep apnea，SAS）根據多導睡眠監測（polysomnography，PSG）參數分為阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）、中樞性睡眠呼吸暫停（central sleep apnea，CSA）和混合性睡眠呼吸暫停（mixture sleep apnea，MSA）。根據呼吸暫停低通氣指數（apnea hypopnea index，AHI）分為輕度OSA（5次/小時≤AHI≤15次/小時）、中度OSA（15次/小時＜AHI≤30次/小時）和重度OSA（AHI＞30次/小時），30～70歲的人群中，34%的男性和17%的女性患有輕度以上的OSA，13%的男性和6%的女性患有中度OSA。輕度OSA使卒中的患病風險增加2.24倍，中度OSA使卒中的患病風險增加3.56倍，AHI值每增加1，卒中風險增加6%。基于體素的形態測量或皮質厚度分析方法的神經影像學研究顯示OSA患者大腦有與缺氧相關的灰質結構變化，特別是在額葉區、前扣帶皮質和杏仁核-海馬區，而白質纖維損傷常出現在胼胝體、扣帶回、穹隆、內囊、小腦和皮質脊髓束[9-10]。腦小血管病人群合并OSA者存在廣泛腦白質高信號及認知功能相關的大腦白質纖維損害，提示患有OSA的腦小血管病患者神經認知功能受損的風險可能會增加。OSA導致卒中的機制：間歇低氧和睡眠片段化引起交感神經興奮，從而導致血壓升高、心力衰竭和心房顫動等心律失常；通過影響代謝功能導致高脂血癥、肥胖、冠心病和糖尿病；引起IL、細胞黏附因子和TNF等炎性改變；細胞內皮損傷加重動脈硬化等[11]。

72%的卒中后患者合并SAS，其中CSA占7%，OSA占70%；卒中后AHI＞5次/小時者占71%，AHI＞20次/小時者占40%，AHI＞30次/小時者占30%。在卒中急性期65%的患者為體位性OSA，卒中恢復期33%為體位性OSA。卒中合并SAS的機制：大腦半球和腦干的損傷，鼻腔、咽腔和氣道的狹窄導致睡眠中呼吸道括約肌活動的減弱和呼吸道直徑縮小；急性重癥卒中患者常因為肢體癱瘓和意識障礙被迫仰臥位進一步加重SAS。腦干及間腦的病變累及通氣控制中樞時出現CSA，常表現為陳-施呼吸（Cheyne-Stokes breathing，CSB），甚至表現為CSA加CSB的模式，一般卒中發生72 h內明顯，3個月后中樞性呼吸事件明顯減少。

PSG或者歐洲指南建議在卒中急性期篩查和治療SAS，美國心臟學會不再推薦篩查SAS，因為隨著卒中病情的緩解，部分患者SAS的嚴重程度減輕，但針對穩定持續存在SAS的患者仍需要積極篩查并干預OSA，促進卒中患者的功能恢復，降低卒中復發風險[12]，降低長期全因死亡率[10]。卒中后SAS的篩查方法包括Berlin問卷、STOP-BANG問卷、艾普沃斯嗜睡量表（Epworth sleepiness scale，ESS）、睡眠中心外睡眠監測、心肺耦合技術、非接觸雷達技術等。PSG是確診SDB的常規方法，而睡眠中心外睡眠監測的應用可以明顯提高SDB的診斷能力。代謝組學研究發現的SDB血生物學標志物包括30種差異性表達蛋白，其中19種高表達，與脂質代謝通路相關的血清標志物有銅藍蛋白、層粘連蛋白、載脂蛋白B；與OSA炎癥通路相關的有λ輕鏈、上皮角化蛋白、視黃醇結合蛋白；與血栓形成相關的有E-選擇素、組織型纖溶酶原激活物、纖溶酶原激活物抑制劑等，其敏感性和特異性尚有待于進一步大規模的臨床研究。

卒中相關OSA治療方法：應加強健康教育、強化多學科合作及遠程監測指導，對于輕中度卒中相關的OSA患者應積極進行生活方式的干預、體位指導、側臥位睡眠；中重度卒中相關的OSA患者持續氣道正壓通氣是一線的治療方法，必要時加用苯二氮?類受體激動劑及具有促眠作用的抗抑郁藥以增加依從性；對于經無創氣道正壓治療不能糾正缺氧和頻繁呼吸暫停、意識障礙進行性加重、呼吸道感染、窒息及中樞性肺通氣不足的患者，可考慮有創呼吸機輔助通氣治療[13]。

3 卒中相關的晝夜節律相關睡眠-覺醒障礙

急性卒中相關的CRSWDs常發生于上午6：00—12：00，此時段卒中的發病率增加50%，血栓形成性卒中發病率增加29%，栓塞性卒中發病率增加19%。大腦右半球和島葉的缺血性卒中易發生心率和血壓變化，重癥病房的光照和噪聲可能影響晝夜節律，其機制可能與覺醒后晝夜節律改變及自主神經調節功能不穩定有關[14]。CRSWDs是指因晝夜時間維持系統和引導系統的改變或內源性節律與外部環境不同步所致的睡眠覺醒障礙，包括內源性晝夜節律障礙和外源性晝夜節律障礙。內源性晝夜節律障礙是一類由晝夜節律計時系統或內源性晝夜節律與外部環境之間的不匹配引起的睡眠障礙[15]。外源性晝夜節律障礙是指外源性因素如輪班、不規律的生活作息、跨時區旅行等使授時因子（光-暗循環、食物[16]、運動）受到干擾從而導致的晝夜節律系統紊亂[17]。內源性和外源性晝夜節律障礙會影響糖尿病、高血壓、血脂異常、慢性炎癥狀態、肥胖等腦血管病危險因素，加速卒中發展。褪黑素使內部激素環境與外部光暗循環同步，可以作為內部時鐘的指征和內部晝夜節律系統紊亂的生物標志物。晝夜節律障礙可加速衰老的發生，研究發現關鍵時鐘基因敲除（Clock-/-，Bmal1-deficient，Per1，2-/-，Cry1，2deletion）的小鼠均表現出早衰的特征，而衰老生物體視交叉上核的節律性電活動減弱，導致其調控的許多基因和蛋白質發生相移和晝夜節律震蕩幅度降低[18]，衰老血管內側/平滑肌層膠原增加，最終導致動脈彈性下降和硬化、動脈粥樣硬化性斑塊發生，從而加速卒中的發生。

雖然晝夜節律障礙作為卒中發病危險因素的確切機制目前尚不明確，但長期的晝夜節律障礙可能加重卒中嚴重程度，影響卒中患者的康復，干預晝夜節律障礙有望成為缺血性卒中預防及防止復發的有效靶點。目前褪黑素、食欲素類藥物已進入臨床試驗階段，光療法、限時攝食法也在臨床試驗中[19]，靶向時鐘分子組件和關鍵調節因子的小分子調節劑正在研發中，內在晝夜節律障礙對卒中的影響相關研究尚待開展。

4 卒中相關的中樞性過度睡眠

卒中相關的中樞性過度睡眠發生率高達39.6%，可能與卒中的部位有關，發生嚴重中樞性過度睡眠的卒中部位依次為丘腦、間腦、腦干、皮質下及多發梗死[20]。其中丘腦旁正中部位病損患者最易發生中樞性過度睡眠，原因是病變影響腦橋被蓋網狀結構和丘腦中核，進而導致嗜睡的發生。一項卒中相關思睡的研究顯示，62.7%為中度思睡，19.1%為中重度思睡，18.2%為重度思睡[21]。隨著卒中病情的穩定，部分患者中樞性過度睡眠的程度可以緩解，部分患者的疲勞以及注意力、記憶力下降可持續到卒中后數年之久[7，22]。中樞性過度睡眠不僅是卒中的危險因素，也是卒中的并發癥，其機制可能是卒中直接或間接損傷上述睡眠覺醒相關結構，影響睡眠覺醒相關神經遞質（下丘腦泌素、5-羥色胺、去甲腎上腺素、多巴胺、組胺能受體3）的合成和傳遞，從而導致睡眠覺醒障礙[23]。

卒中相關中樞性過度睡眠的評估：主觀量表如ESS、STOP-BANG問卷、Berlin問卷、疲勞嚴重程度量表（fatigue severity scale，FSS）等；客觀評估包括PSG加多次睡眠潛伏時間試驗和（或）清醒維持試驗（maintenance of wakefulness test，MWT）、連續24 h PSG、1～2周體動記錄儀等，可用于了解睡眠-覺醒晝夜節律，必要時進行血人類白細胞抗原測定和腦脊液下丘腦泌素測定。

卒中相關日間嗜睡治療方面尚缺乏大規模研究。對于卒中相關中樞性過度睡眠患者，應積極改善夜間的睡眠障礙（失眠、OSA等），謹慎應用酒精、鎮靜催眠藥物，根據病情給予多巴胺類藥物、莫達非尼、哌醋甲酯、興奮性抗抑郁藥物等可能緩解日間思睡癥狀。

5 卒中相關的睡眠運動障礙

RLS是指腿部休息時出現難以忍受的不適，運動、按摩可以暫時緩解的綜合征。PLMS是指主要發生于非快速眼動（non-rapid eye movement，NREM）睡眠期的重復性肢體運動，其特點為睡眠期間短暫、刻板、重復性的踇趾伸直、足踝部背屈，有時累及膝部、髖部及上肢。卒中相關RLS多屬于繼發性RLS，發病率為5.33%～24.4%[24]。一項meta分析顯示卒中急性期PLMS患病率為32%，恢復期為48.2%[25]。研究顯示卒中后RLS/PLMS與皮質下、放射冠、基底節、紋狀體、內囊、腦干部位（延髓、腦橋）卒中相關[23，26]。

卒中相關RL S/PLMS的評估包括國際RLS評定量表、RLS生活質量問卷、癥狀惡化嚴重程度評定量表。若合并其他疾病（抑郁和焦慮等），可以選擇相應量表進行評估[24]。客觀檢查則需要PSG或制動試驗[27]，必要時進行鐵代謝篩查。治療上應慎用可能誘發RLS的藥物，如多巴胺受體拮抗劑（甲氧氯普胺、硝普鈉、硝酸甘油及抗精神疾病藥物等）、抗抑郁藥、抗組胺藥、鈣離子通道阻滯劑、鋰劑等，給予普拉克索、羅替高汀、羅匹尼羅等緩解RLS/PLMS癥狀，加巴噴丁和普瑞巴林降低神經元興奮性氨基酸的活性，必要時進行補鐵治療[28]。

6 卒中相關的快速眼動睡眠行為障礙

快速眼動睡眠行為障礙是一種快速眼動（rapid eye movement，REM）睡眠期伴有的以夢境和肢體運動為特征的異態睡眠。急性缺血性卒中患者RBD的患病率為10.9%，而腦干梗死患者RBD的患病率為22.2%，明顯高于其他部位梗死者[29]，RBD患者傷害性行為比例達30%～81%，嚴重威脅患者的健康及生存質量。其發病機制可能與卒中損傷腦橋被蓋部有關。RBD的評估：首先可以采用RBD問卷(香港版)進行篩查，有助于評估RBD發作頻率和嚴重程度；其次視頻PSG加24 h腦電信號監測有助于鑒別REM和NREM睡眠期異態睡眠以及夜間發作的癲癇。治療上為患者提供相對安全的睡眠環境，降低患者本人與照料者受傷風險，避免興奮性藥物及加重RBD的藥物、酒精攝入，可酌情選擇治療RBD的常用藥物治療卒中相關RBD。氯硝西泮雖能改善RBD，但有引起呼吸抑制的風險，必要時應用苯二氮?類受體激動劑、褪黑素、褪黑素受體激動劑進行綜合治療[13]。

總之，睡眠障礙加重卒中，卒中易伴發睡眠障礙，在卒中規范化治療的基礎上，繼續規范化評估和管理卒中相關的睡眠障礙，對于卒中患者的篩查、診療和功能恢復均具有非常重要的意義。