吉非替尼致CYP2D6 基因中間代謝型肺腺癌患者肝損傷藥學監(jiān)護實踐

穆 瑤，羅 建

（1. 重慶大學附屬涪陵醫(yī)院，重慶 408099； 2. 重慶市武隆區(qū)人民醫(yī)院，重慶 408500）

目前，酪氨酸激酶抑制劑（TKI）已被各指南推薦用于晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的一線治療［1］。吉非替尼為TKI 類的常用藥，但常見肝損傷不良反應(yīng)［2］，有學者認為，CYP2D6基因多態(tài)性可能與吉非替尼誘導的肝損傷有關(guān)。現(xiàn)總結(jié)臨床藥師參與的1 例CYP2D6基因中間代謝型（IM 型）肺腺癌患者使用吉非替尼誘發(fā)藥物性肝損傷（DILI）的藥學監(jiān)護實踐，以為臨床藥學監(jiān)護工作的高效開展及提高用藥安全性提供參考。現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

患者，女，59 歲，身高154 cm，體質(zhì)量48 kg，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）20.24 kg / m2，體表面積1.46 m2。2020 年5 月10 日因“右上肺低分化腺癌伴縱隔、頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移”擬行化學藥物治療（簡稱化療）收治入院。患者2020 年3 月行正電子發(fā)射計算機斷層掃描（PET - CT）示，“右上肺葉尖段周圍型肺癌，累及相鄰胸膜；頸根部、右肺門、縱隔多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移”，遂行右上肺穿刺活檢，結(jié)果示“（右上肺）低分化腺癌”，基因檢測示“EGFR第19 號外顯子缺失突變”。4 月15 日予化療方案［注射用培美曲塞二鈉（0.8 g）+注射用洛鉑（40 mg，次日）靜脈滴注］，化療1 周期后無不良反應(yīng)，血常規(guī)及生化指標正常。4 月30 日至5 月10 日口服吉非替尼片，每次250 mg、每日1次。既往無肝腎病史。

入院后體格檢查示，體溫36.5 ℃，脈搏88 次/分，呼吸頻率19 次/ 分，血壓120/ 73 mmHg（1 mmHg =0.133 kPa），疼痛數(shù)字法（NRS）評分0分，美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體力狀況評分1分。血常規(guī)檢查無異常。血清癌胚抗原（CEA）水平由服藥前的8.36 ng/mL降至2.79 ng/ mL。胸部CT 檢查結(jié)果示，右肺上葉尖段結(jié)節(jié)狀密度增高影（約26 mm×37 mm），較3 月的PET-CT檢查結(jié)果（約35 mm×54 mm）稍縮小，縱隔及右側(cè)肺門區(qū)多發(fā)淋巴結(jié)較前縮小，依據(jù)實體瘤療效評價標準，療效為完全緩解。肝功能檢查示，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）505.47 U/ L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）233.90 U/ L，總膽紅素（TBiL）15.58 μmol/ L，堿性磷酸酶（ALP）83.7 U/ L，依據(jù)美國衛(wèi)生和公共服務(wù)部發(fā)布的常見不良反應(yīng)術(shù)語評定標準（CTCAE，5.0 版）提示3級肝毒性。

臨床藥師結(jié)合患者的病史及治療史，加之已出現(xiàn)3 級肝毒性表現(xiàn)，判定急性DILI 可能性最大，且與吉非替尼相關(guān)，與醫(yī)師協(xié)商后，建議暫時停服吉非替尼片，并給予多烯磷脂酰膽堿注射液697.5 mg靜脈滴注、每日1 次，聯(lián)合口服復方甘草酸苷膠囊（每次2 粒、每日3 次）保肝治療，同時行藥物代謝酶基因多態(tài)性檢測。醫(yī)師采納建議，調(diào)整治療方案。

5 月28 日，藥物代謝酶基因多態(tài)性檢測結(jié)果示CYP2D6*10/ *10純合突變型，提示患者CYP2D6基因為IM 型（酶活性部分降低），其余代謝酶基因未發(fā)現(xiàn)突變。臨床藥師建議后續(xù)治療方案換用鹽酸埃克替尼片，起始劑量每次125 mg、每日3 次。6 月5 日，復查血清轉(zhuǎn)氨酶基本正常（ALT 46.75 U/ L，AST 37.24 U/ L）。出院后隨訪時囑其繼續(xù)口服鹽酸埃克替尼片。期間復查肝功能未見明顯異常，胸部CT檢查示病灶基本無變化。患者肝功能指標變化情況見圖1。

圖1 患者肝功能指標變化情況Fig.1 Changes of liver function indexes of the patient

2 討論

2.1 急性DILI 與吉非替尼的關(guān)聯(lián)性評價

參照《藥物性肝損傷診治指南》（2015 版）及《腫瘤藥物相關(guān)性肝損傷防治專家共識》（2014 版），該患者符合DILI 診斷。結(jié)合其病史及治療史，臨床藥師判定急性DILI 與吉非替尼關(guān)聯(lián)性為“很可能”，理由：1）口服吉非替尼后1個月內(nèi)發(fā)生急性DILI；2）吉非替尼的藥品說明書中明確指出，其藥品不良反應(yīng)（ADR）發(fā)生可累及呼吸系統(tǒng)、皮膚及其附件、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)等，大多為可逆型，消化系統(tǒng)中ALT升高較常見，且主要為輕度至中度［3-4］；3）停藥后肝功能逐漸好轉(zhuǎn)；4）無其他可引起急性DILI的相關(guān)疾病因素；5）聯(lián)合化療方案中培美曲塞不經(jīng)肝臟代謝，AST及ALT水平升高發(fā)生率低于5%，而洛鉑可導致輕度至中度的肝功能異常，但多數(shù)會自動恢復正常。同時，該患者諾氏評估量表得分為6分，肝功能損傷被評價為很可能與吉非替尼有關(guān)［5］。

2.2 吉非替尼引起急性DILI 的原因分析

有研究認為，吉非替尼主要由CYP2D6代謝為主要產(chǎn)物O- 去甲基代謝物（O- desmethyl gefitinib），此代謝產(chǎn)物的含量與吉非替尼誘導肝損傷密切相關(guān)［6-8］。KOBAYASHI 等［8］發(fā)現(xiàn)，亞洲人CYP2D6基因IM 型、慢代謝型（PM 型）的血漿內(nèi)O-去甲基代謝物較快代謝型（EM 型）少，提示CYP2D6基因突變可能導致吉非替尼清除率降低，從而增加吉非替尼暴露量，導致肝毒性發(fā)生率升高。該患者的基因型為IM 型（CYP2D6*10/ *10純合突變型），考慮可能由于CYP2D6 受抑制后吉非替尼在體內(nèi)蓄積，從而誘發(fā)急性DILI。

2.3 后續(xù)治療方案選擇

后續(xù)常選擇TKI，目前我國已上市的該類藥物包括第1 代的吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，第2 代的阿法替尼，第3 代的奧希替尼。該患者基因檢測結(jié)果示第19 號外顯子缺失突變（敏感突變），阿法替尼的療效相比第1 代TKI 并無明顯優(yōu)勢，但皮疹、腹瀉等ADR 更嚴重，故暫不考慮；奧希替尼可用于第1 代TKI 耐藥后EGFR T790M基因突變的NSCLC 患者，但該患者使用第1代TKI（吉非替尼）時疾病控制尚可，故也暫不考慮使用。

吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼均有共同的喹唑啉母環(huán)，但側(cè)鏈各不相同，因此可能發(fā)生ADR 的類型、程度也有不同。其中，吉非替尼的肝毒性發(fā)生率約為40%，與厄洛替尼相當，而埃克替尼致肝損傷的發(fā)生率僅為2.8%，低于吉非替尼和厄洛替尼［9-10］。多項埃克替尼的臨床試驗證明，第19 號外顯子缺失突變的患者接受埃克替尼治療的療效肯定、疾病風險比顯著降低，所有不良事件包括轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率均較低［11-13］。且3 種第1 代TKI 藥物均不同程度地經(jīng)肝藥酶代謝，但代謝酶略有不同，如埃克替尼代謝則是與CYP2C19 有關(guān)，這也可作為換藥治療的考慮因素。基于以上循證證據(jù)，對于第19 號外顯子缺失突變的患者，若因肝損傷不能耐受吉非替尼時，選擇埃克替尼治療更具優(yōu)勢。且多項埃克替尼的Ⅰ期臨床試驗結(jié)果表明，用藥劑量100～600 mg 患者均可耐受，且不同劑量的療效無顯著差異［14-15］。

2.4 藥學監(jiān)護建議

結(jié)合患者病情及身體狀況，對于后續(xù)治療方案及保肝治療原則，臨床藥師建議如下。1）目前轉(zhuǎn)氨酶水平大于5 倍正常上限值（ULN）（3 級肝毒性），需停用吉非替尼，但結(jié)合基因檢測結(jié)果及服用TKI 后的療效，且考慮未見肝實質(zhì)損傷，可待肝功能恢復正常后再啟用TKI類藥物。由于患者CYP2D6基因型異常，重啟治療后應(yīng)換用不經(jīng)此代謝酶代謝且DILI 發(fā)生率較小的埃克替尼繼續(xù)治療。2）根據(jù)《藥物性肝損傷診治指南》（2015 版）及《腫瘤藥物相關(guān)性肝損傷防治專家共識》（2014 版），患者ALT > 3 ULN，且R ≥5（R 為ALT 及ALP 實測值分別相對ULN倍數(shù)的比值）；TBiL<2.5 ULN，且國際標準化比值（INR）<1.5，屬輕度肝細胞型損傷，可選用甘草酸制劑聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療［16］。3）埃克替尼的肝毒性發(fā)生率低于其他第1 代TKI，但其常見ADR（如皮疹、腹瀉等）發(fā)生率較高，且該患者BMI 較低，因此再次行靶向治療期間，應(yīng)密切關(guān)注其肝功能變化及臨床療效，同時需警惕其他ADR。

2.5 臨床藥師的價值探討

患者用藥后出現(xiàn)肝功能異常，臨床藥師通過排除其他原因，考慮吉非替尼誘發(fā)的DILI 可能性大，結(jié)合藥物代謝酶基因檢測結(jié)果，分析該患者的基因型（CYP2D6*10/*10純合突變型）可能導致吉非替尼在體內(nèi)蓄積。遂建議換用埃克替尼，并采用劑量遞增的治療方式，同時對保肝方案提出建議，臨床醫(yī)師認可并采納。同時，臨床藥師開展藥學監(jiān)護，在保證腫瘤病灶得到基本控制的前提下，使患者獲得了最佳療效。臨床藥師發(fā)揮專業(yè)所長，充分運用循證證據(jù)，在ADR 鑒別分析、相關(guān)藥物治療方案擬訂方面給予醫(yī)師建議，最大限度地保障了患者用藥的合理性、有效性、安全性，在臨床藥物治療中發(fā)揮了積極作用。