EGFR 基因突變非小細胞肺癌患者臨床特征及酪氨酸激酶抑制劑療效分析*

杜 迪，栗 靜，程 燁，戴 助

（湖北省腫瘤醫院，湖北 武漢 430079）

肺癌是全球致死人數最多的癌種，據全球最新癌癥負擔數據（GLOBCAN 2020）及我國國家癌癥中心2020 年更新的統計數據［1-2］，全球共有1 796 144 例腫瘤患者，我國有631 000 例患者死于肺癌。非小細胞肺癌（NSCLC）占肺癌患者的85%～90%，其中大多數患者確診時即為晚期或轉移性，已不適合手術切除。表皮生長因子受體（EGFR）基因突變在NSCLC 患者中最常見。其中超過85%的為第19 外顯子的缺失（E19 DEL）及第21 外顯子中第858 位亮氨酸由精氨酸取代（E21 L858R）［3-4］，而第20 外顯子插入（E20 ins）等突變較少見。其中部分患者存在多個EGFR基因位點的突變（即復合突變），或合并其他基因突變（即共突變）。酪氨酸激酶抑制劑（TKI）已成為EGFR基因敏感突變NSCLC患者的晚期一線治療方案，其緩解率為70%～80%，中位無進展生存期（mPFS）為10～12 個月［5-6］。TKI 較一線常規含鉑雙藥化學藥物治療（簡稱化療）已顯示出良好的緩解率與生存獲益［7-9］。但數據主要來自Ⅲ期、隨機、對照臨床試驗，且缺乏TKI 之間基于真實世界數據的比較。本研究旨在明確EGFR基因突變NSCLC患者的臨床特征及TKI 一線治療方案，并進一步分析突變類型、治療方案與療效之間的相關性。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月至11月在湖北省腫瘤醫院行EGFR基因突變檢測的NSCLC 患者280 例，排除病例記錄不完整患者7 例，實際納入273 例，患者均經病理學檢查確診。統計患者的性別、年齡、吸煙史、腫瘤家族史、病理類型、腫瘤分期、腫瘤部位、淋巴結轉移、遠處轉移等情況。TKI一線治療患者均隨訪至2021年5月31日或發生疾病進展（以先發生者為準）。本研究經醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 基因突變檢測及療效評價

患者標本包括手術標本、活檢物和外周血。采用血清/血漿核酸純化試劑盒提取患者DNA，以高通量測序儀進行基因測序，檢測范圍包括常見NSCLC 相關驅動基因改變（EGFR基因突變、ALK基因融合、HER2基因突變、BRAF基因突變、ROS1基因融合、MET基因突變、KRAS基因突變、MET基因擴增、RET基因融合）。EGFR基因常見單點突變定義為E19 DEL 和E21 L858R，少見單點突變定義為其他單點突變，復合突變定義為同一組織標本中檢測出至少2 個EGFR基因突變，共突變定義為同一組織標本中檢測出BRAF/KRAS/ROS1/MET/NTRK3等基因突變與EGFR基因突變同時存在。患者接受TKI 治療前均進行影像學檢查并由醫師依據實體瘤療效評價標準（RECIST，1.1 版）評估基線水平，PFS 定義為從接受TKI 一線治療開始至腫瘤進展或死亡的時間。

1.3 統計學處理

2 結果

2.1 患者臨床特征

結果見表1。患者年齡31～85歲，中位年齡63 歲。

表1 納入患者臨床特征及與基因突變的相關性［例（%），n=273］Tab.1 Clinical characteristics of included patients and their correlation with gene mutations［case（%），n=273］

2.2 EGFR 突變的單因素分析

156 例（57.14%）患者檢測到EGFR基因突變。單因素分析結果顯示，E19 DEL 突變與女性（P=0.011）、無吸煙史（P=0.008）、腺癌（P=0.003）、腫瘤分期為Ⅳ期（P= 0.007）、淋巴結轉移（P= 0.033）、存在遠處轉移（P= 0.035）顯著相關，E21 L858R 突變與腺癌（P=0.006）顯著相關；共突變與腫瘤分期為Ⅳ期（P=0.013）和存在遠處轉移（P= 0.029）顯著相關；腫瘤分期為Ⅳ期（P=0.003）和存在遠處轉移（P=0.040）患者與經TKI 一線治療后檢測到的E20 T790M 突變顯著相關。詳見表1。EGFR突變類型及頻率見表2。

表2 EGFR基因突變類型及頻率［例（%），n=156］Tab.2 EGFR gene mutation types and frequencies［case（%），n=156］

2.3 PFS 單因素分析及生存分析

156 例EGFR基因突變患者中，99 例接受TKI 一線治療，方案包括吉非替尼、埃克替尼、阿法替尼、厄洛替尼、奧希替尼。單因素分析結果顯示，性別（P=0.460）、年齡（P=0.785）、吸煙史（P=0.436）、腫瘤家族史（P=0.851）、病理類型（P=0.274）、腫瘤分期（P=0.496），均與PFS無相關性（P>0.05）。99 例患者的mPFS 為8.0 個月，其中共突變患者的PFS 最短，但不同突變、不同用藥患者間PFS 比較，差異無統計學意義（P> 0.05）。患者臨床特征與PFS關聯分析結果見表3。Kaplan-Meier 生存曲線見圖1。

圖1 Kaplan-Meier無進展生存情況分析Fig.1 Kaplan-Meier curve analysis of PFS

表3 TKI一線治療患者臨床特征與PFS的相關性（n=99）Tab.3 Correlation of clinical characteristics and PFS in patients receiving TKI first-line treatment（n=99）

3 討論

目前，TKI 已成為晚期NSCLCEGFR基因敏感突變患者的一線治療方案。EGFR致癌突變引起酪氨酸激酶結構域介導的信號通路被激活，TKI 通過與EGFR 酪氨酸激酶胞內結構域結合，中止EGFR 的自磷酸化，抑制下游信號通路［10］，從而發揮抗腫瘤作用。如在肺癌中，TKIs 通過阻斷RAS - RAF - MEK - ERK、PI3K -AKT-mTOR 和JAK-STAT3 等與細胞轉移、增殖和抑制細胞凋亡相關的信號通路［11-13］，致腫瘤細胞生長停滯和凋亡［14］。

本研究中首先分析了EGFR基因突變類型與臨床特征的相關性，結果超半數檢測到EGFR基因突變，并涵蓋多種突變類型，其中共突變主要涉及KRAS/MET擴增/NTRK3融合。相關性分析結果顯示，女性、無吸煙史、腺癌、存在淋巴結轉移、腫瘤分期為Ⅳ期和存在遠處轉移患者與EGFRE19 DEL 突變存在相關性；EG?FRE21 L858R 突變僅與腺癌相關。腫瘤分期為Ⅳ期、存在遠處轉移患者發生共突變和一線TKI 治療后E20T790M 耐藥突變的風險更高。在既往的研究報道中，EGFR基因突變NSCLC 患者多見于腺癌、女性、無吸煙史、東亞人群［3，15-17］。這一結論與本次觀察到的E19 DEL 突變情況一致，但E21 L858R 僅觀察到與腺癌有相關性，這種差異可能與樣本量較小有關。

本研究中隨后對第1，2，3 代TKI 的療效進行了分析。結果顯示，不同治療方案、不同EGFR基因型患者間PFS 均無顯著差異。可見，攜帶EGFR基因突變的NSCLC 患者，無論是何種基因突變類型抑或接受何種治療方案，均能從TKI 治療中獲益，這一結論與既往研究一致［18-21］。但本研究中觀察到，服用第3 代TKI 奧希替尼患者的PFS與其他患者間比較無統計學差異，這一結論與FLAURA 研究相悖。這5例患者均為晚期且存在遠處轉移，其中2 例患者為全身多發轉移，加之納入樣本量較少，結果可能存在偏倚。同時，由于TKIs 序貫治療策略，患者在未發生進展的情況下序貫藥物對一線治療藥物PFS的影響（如藥物可及性、經濟狀況、不良反應等）導致更改治療方案等混雜因素未納入本研究中，致使該部分結論的臨床價值有限，有待納入更多樣本數據及相關因素，進一步分析，以評估第3 代TKI 在真實世界中的療效。因此，在一線TKI 藥物選擇上應納入更多考量因素，如基礎疾病和合并用藥，對于既往存在心臟疾病，尤其是Q - T 間期延長的患者，應盡量避免選用奧希替尼；患者如長期服用質子泵抑制劑，則勢必影響吉非替尼、厄洛替尼、達可替尼的療效［22-25］。

綜上所述，本研究報告了基于真實世界數據的NSCLC 患者的臨床特征與EGFR基因突變類型的相關性，以及不同TKI 一線治療方案的療效差異，可為臨床治療不同EGFR基因突變NSCLC患者提供一定參考。但本研究屬回顧性研究，存在局限性，且患者數據來源于單中心，樣本量較小，復合突變及共突變患者的進一步療效分析尚需更大樣本量的數據支持。