血清磷酸化神經(jīng)絲重亞單位水平與膿毒癥休克患者并發(fā)譫妄的關(guān)系

李云婷 李 芬 馮奇桃

海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院急診科，海南海口 570311

譫妄是一種在注意力、意識和認(rèn)知等方面發(fā)生異常改變的急性腦功能障礙，在膿毒癥休克患者中的發(fā)生率高達(dá)45.5%，并可導(dǎo)致不良預(yù)后[1-3]。目前，較多國內(nèi)外學(xué)者關(guān)注和探究血清生物標(biāo)志物在譫妄中的預(yù)測價值，但至今尚未發(fā)現(xiàn)理想的指標(biāo)[4-6]。血清磷酸化神經(jīng)絲重亞單位（phosphorylatedneurofilamentheavysubunit，pNF-H）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)軸突中的一種主要結(jié)構(gòu)蛋白，血清pNF-H 水平已被應(yīng)用于診斷或評估脊髓損傷、術(shù)后認(rèn)知障礙等神經(jīng)系統(tǒng)功能損傷[7-10]。但目前關(guān)于膿毒癥休克患者血清pNF-H 水平變化與譫妄發(fā)生的關(guān)系尚缺乏相關(guān)研究。故本研究擬探討血清pNF-H 水平預(yù)測膿毒癥休克患者發(fā)生譫妄的臨床價值。

圖1 pNF-H、IL-6 及SOFA 評分預(yù)測膿毒癥休克患者并發(fā)譫妄的ROC 曲線

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院2020 年1 月至2022 年3 月收治的117 例膿毒癥休克患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合膿毒癥-3.0 新定義中膿毒癥休克的診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]，即存在感染+序貫器官衰竭估計(jì)（sequential organ failure assessment，SOFA）評分≥2 分，并且經(jīng)充分的容量復(fù)蘇后仍需要血管活性藥物，以維持平均動脈壓在65 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）以上，同時血乳酸水平＞2 mmol/L；②年齡≥18 歲；③住院時間≥72 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：①多發(fā)傷、嚴(yán)重?zé)齻托g(shù)后患者；②既往有癡呆或精神病史；③伴有嚴(yán)重聽力或語言障礙；④腦卒中、顱內(nèi)感染、代謝性疾病等所致的意識障礙；⑤合并惡性腫瘤、血液病、免疫系統(tǒng)疾病、慢性器官衰竭。根據(jù)譫妄診斷標(biāo)準(zhǔn)將患者分為非譫妄組（73 例）和譫妄組（44 例）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（LW2020652）。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料收集 收集所有研究對象的性別、年齡、體重指數(shù)、吸煙史、飲酒史和慢性合并癥（腦血管疾病、糖尿病、高血壓、慢性阻塞性肺疾病）；記錄患者入院時SOFA 評分、感染部位及住院期間治療情況包括是否連續(xù)腎臟替代治療、是否機(jī)械通氣、是否使用鎮(zhèn)靜藥物等，同時記錄患者28 d 病死率。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 所有患者在入院后24 h 內(nèi)抽取外周靜脈血10 ml，經(jīng)離心（溫度4℃，離心半徑8 cm，3 000 r/min）10 min，分離血清后，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法（試劑盒購于武漢華美生物工程有限公司）檢測血清pNF-H、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和腫瘤壞死因子-α 水平，操作過程嚴(yán)格按照試劑盒說明書中給定的步驟進(jìn)行。同時檢測外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、降鈣素原、C-反應(yīng)蛋白、總膽紅素、白蛋白、肌酐和乳酸水平。

1.2.3 譫妄評估方法 入院后3 d 內(nèi)，由經(jīng)統(tǒng)一培訓(xùn)的護(hù)理人員每天8：00—10：00、20：00—22：00 兩個時間段采用ICU 意識狀態(tài)評估法對患者進(jìn)行2 次譫妄評估；對處于鎮(zhèn)靜狀態(tài)的患者，先暫停鎮(zhèn)靜藥物并喚醒后才可進(jìn)行譫妄評估，若患者無法喚醒（Richmond 躁動-鎮(zhèn)靜評分為-4 或-5 分），則將患者記錄為昏迷，并停止譫妄評估[12]。記錄患者入院后3 d 內(nèi)譫妄發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）或中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（P25，P75）]表示，比較分別采用t 檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用例（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。采用二元logistic 回歸模型分析影響因素；繪制受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，采用曲線下面積（area under the curve，AUC）評價各項(xiàng)指標(biāo)的預(yù)測價值，不同指標(biāo)的AUC 比較采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

兩組性別、年齡、體重指數(shù)、吸煙史、飲酒史、基礎(chǔ)疾病、鎮(zhèn)靜藥物、連續(xù)腎臟替代治療、感染部位比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。譫妄組患者SOFA 評分、機(jī)械通氣和28 d 病死率明顯高于非譫妄組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.4 兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

譫妄組血清IL-6、pNF-H 水平高于非譫妄組，血清白蛋白水平低于非譫妄組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2.3 影響膿毒癥休克患者并發(fā)譫妄的因素分析

以膿毒癥休克患者是否并發(fā)譫妄（0=否，1=是）為因變量，以前述單因素分析中P＜0.05 的指標(biāo)為自變量（機(jī)械通氣是=1，否=0），建立多因素logistic 回歸模型，最終得出SOFA 評分值升高、機(jī)械通氣及血清pNF-H、IL-6 水平升高是膿毒癥休克患者發(fā)生譫妄的獨(dú)立危險因素（均P＜0.05）。見表3。

表3 影響膿毒癥休克患者并發(fā)譫妄的多因素分析

2.4 pNF-H、IL-6 及SOFA 評分預(yù)測膿毒癥休克患者并發(fā)譫妄的效能分析

經(jīng)ROC 曲線分析：pNF-H 預(yù)測膿毒癥休克患者發(fā)生譫妄的AUC 大于IL-6 和SOFA 評分（P＜0.05）。當(dāng)血清pNF-H 的最佳截斷值為65 ng/L 時，其預(yù)測膿毒癥休克患者并發(fā)譫妄的靈敏度和特異度分別為75.0%和86.3%。見表4、圖1。

表4 pNF-H、IL-6 及SOFA 評分預(yù)測膿毒癥休克患者并發(fā)譫妄的效能分析

3 討論

膿毒癥休克患者在治療期間常在易感因素和誘發(fā)因素的綜合作用下發(fā)生譫妄，導(dǎo)致其他并發(fā)癥增多、康復(fù)延遲、醫(yī)療費(fèi)用增加，以及長期認(rèn)知障礙和生活質(zhì)量下降，甚至死亡率增加[1-3]。在本研究中，膿毒癥休克患者譫妄的發(fā)生率為37.61%，并且明顯增加28 d病死率，這與既往研究結(jié)果類似[3]。因此，尋找一種有效指標(biāo)以早期識別發(fā)生譫妄的高危個體，并給予積極干預(yù)，對降低膿毒癥休克患者的譫妄發(fā)病率至關(guān)重要[1]。本研究顯示，譫妄組血清pNF-H 水平明顯高于非譫妄組，提示血清pNF-H 水平表達(dá)增高可能參與了膿毒癥休克患者譫妄發(fā)生的病理生理學(xué)過程。logistic 回歸分析也顯示，血清pNF-H 水平升高是膿毒癥休克患者發(fā)生譫妄的獨(dú)立危險因素。究其原因，可能與以下幾方面有關(guān)：首先，pNF-H 是軸突的主要結(jié)構(gòu)蛋白，是反映軸突損傷的特征性標(biāo)志物，被發(fā)現(xiàn)不僅與脊髓損傷有關(guān)，而且被證實(shí)是術(shù)后認(rèn)知功能障礙的強(qiáng)有力預(yù)測因子，而膿毒癥相關(guān)性譫妄與炎癥所致的中樞神經(jīng)元損傷有關(guān)，因此pNF-H 與膿毒癥休克患者并發(fā)譫妄存在密不可分的關(guān)系[13-16]。其次，炎癥反應(yīng)被認(rèn)為在膿毒癥相關(guān)性譫妄發(fā)生中起著關(guān)鍵作用，不僅引起中樞神經(jīng)細(xì)胞受損，也會造成血腦屏障的完整性和功能遭到破壞，從而增加血腦屏障的通透性，促使血清pNF-H 水平升高[17-21]。有研究報道，術(shù)前血清中pNF-H 異常高表達(dá)與接受非心臟手術(shù)患者并發(fā)術(shù)后譫妄有關(guān)[21]。Inoue 等[22]研究也表明，術(shù)后譫妄發(fā)生率隨著血清pNF-H 水平的升高而增加。以上結(jié)果證實(shí)，血清pNF-H 水平與譫妄有關(guān)，可作為膿毒癥休克患者發(fā)生譫妄的預(yù)警指標(biāo)。

此外本研究還發(fā)現(xiàn)，機(jī)械通氣、SOFA 評分、血清IL-6 水平與膿毒癥休克患者并發(fā)譫妄有關(guān)。既往研究[23-24]顯示，機(jī)械通氣過程中氣管插管的不適感、人機(jī)對抗、約束等因素均可誘發(fā)譫妄，因此機(jī)械通氣被認(rèn)為是ICU 患者發(fā)生譫妄的誘發(fā)因素。SOFA 評分可以反映器官損傷嚴(yán)重程度，分值越高說明器官損傷越嚴(yán)重，導(dǎo)致腦組織細(xì)胞容易發(fā)生低灌注和缺氧現(xiàn)象，從而促進(jìn)譫妄發(fā)生[25]。Orhun 等[17]研究也發(fā)現(xiàn)，高水平的IL-6 與神經(jīng)損傷密切相關(guān)，其可能也在譫妄的發(fā)生過程中起關(guān)鍵作用。因此，上述研究與本研究結(jié)果類似，提示臨床應(yīng)重視機(jī)械通氣、高SOFA 評分及血清IL-6、pNF-H 水平升高的膿毒癥休克患者，并制訂針對性預(yù)防方案進(jìn)行早期干預(yù)，以避免或減少譫妄的發(fā)生。

本研究經(jīng)ROC 曲線分析得出pNF-H 預(yù)測膿毒癥休克患者并發(fā)譫妄的AUC、靈敏度、特異度均高于IL-6 和SOFA 評分，提示pNF-H 對膿毒癥休克患者并發(fā)譫妄具有較好的預(yù)測效能。Mietani 等[21]報道也顯示，血清pNF-H 水平預(yù)測術(shù)后譫妄的靈敏度和特異度分別為56%和90%，與本研究結(jié)果類似。因此，血清pNF-H 水平可作為危險分層工具以識別譫妄高危患者，有助于醫(yī)護(hù)人員實(shí)現(xiàn)早期針對性干預(yù)，從而降低譫妄發(fā)生率和病死率。

綜上，血清pNF-H 水平升高是膿毒癥休克患者發(fā)生譫妄的獨(dú)立危險因素，對膿毒癥休克患者發(fā)生譫妄具有較高的預(yù)測價值，可作為膿毒癥休克患者篩查譫妄的有效標(biāo)志物。本研究不足之處在于未動態(tài)監(jiān)測血清pNF-H 水平變化，因此其預(yù)測膿毒癥休克患者并發(fā)譫妄的最佳時間窗有待進(jìn)一步探究。