荷丹片對血脂異常患者血脂水平及炎癥因子影響的meta 分析

黃程新 孫元隆 王肖龍 李 琳 趙哲俊 阮小芬

1.上海中醫藥大學附屬曙光醫院心血管病研究室，上海 201203；

2.上海中醫藥大學附屬曙光醫院國家中醫心血管病臨床醫學研究中心分中心，上海 201203

血脂異常是指由代謝異常引起的疾病，其血清總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoproteincholesterol，LDL-C）水平升高，高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）水平下降，是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的重要危險因素。近年來，人民飲食結構有了很大的改變，血脂異常的發病率逐年提升，2021 年的一項橫斷面研究發現，在二百多萬社區居民中，血脂異常患病率為33.8%[1]。另外，中國心臟學會研究結果顯示，與2002 年的調查結果比較，中國居民的TC、TG 和LDL-C 水平明顯升高[2]，血脂異常已成為公共健康問題。同時血脂異常會引起慢性炎癥，C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、白細胞介素-6（interleukin 6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）等炎癥因子的產生是血脂異常引發后續血管性疾病的重要原因。

臨床試驗證明，他汀類降脂藥物可降低LDL-C，是心血管疾病降脂的首選藥物[2-3]。然而他汀類藥物會產生與肌肉骨骼系統、消化系統相關的不良反應，且隨著劑量的增加，臨床反應更明顯[4-5]。因而臨床上常聯合使用中成藥以減少他汀類藥物使用，降低不良反應。荷丹片是由荷葉、山楂、丹參、補骨脂等組成的中成藥，具有升清降濁、化痰祛瘀、補益肝腎的作用。臨床中將其與他汀類降脂藥聯用，降脂作用的效果明顯，但對炎癥因子的作用尚無定論。本研究采用meta分析比較荷丹片與各種他汀藥物聯用對血脂異常患者血脂和炎癥反應指標的影響。

1 資料與方法

1.1 文獻來源與檢索策略

分別檢索中文數據庫：中國知網、萬方數據庫、維普網、中國生物醫學文獻服務系統；英文數據庫：PubMed，選取建庫至2022 年3 月有關荷丹片治療血脂異常的文獻。中文檢索詞包括荷丹片、血脂異常、高脂血癥、血脂。英文檢索詞包括Hedan Tablets、Dyslipidemia、Hyperlipidemia。以中國知網為例，中文檢索式：SU=（主題：荷丹片（精確））AND（主題：血脂異常（精確））；SU=（主題：荷丹片（精確））AND（主題：高脂血癥（精確））；SU=（主題：荷丹片（精確））AND（主題：血脂（精確））。以PubMed 數據庫為例，英文檢索式：Search: (((((“Hedan Tablets”))) OR (“Hedan Tablets”[All Fields]AND(“Dyslipidaemias”[All Fields]OR“Dyslipidemias”[MeSH Terms] OR “Dyslipidemias”[All Fields]OR“Dyslipidaemia”[All Fields] OR“Dyslipidemia”[All Fields]))) OR (“Hedan Tablets”[All Fields] AND (“Hyperlipidaemia”[All Fields] OR“Hyperlipidemias”[MeSH Terms] OR “Hyperlipidemias”[All Fields] OR“Hyperlipidemia”[All Fields]OR“Hyperlipidaemias”[All Fields]))Sort by:Publication Date。

1.2 研究對象

納入標準：①納入研究對象均為血脂異常或高脂血癥，無明顯心、肝、腎功能不全；②研究類型為隨機對照試驗；③治療組干預措施為荷丹片聯合他汀類藥物，對照組干預措施為單純他汀類藥物，藥物劑量和療程不限。排除標準：①重復發表、數據有誤或不完整；②診斷標準和療效評定指標有歧義的文獻；③綜述、動物試驗等。

1.3 結局指標

主要結局指標：①血脂水平指標：TC、TG、LDL-C、HDL-C。②炎癥因子指標：CRP、IL-6、TNF-α。次要結局指標為臨床有效率，安全性指標為不良反應。

1.4 資料提取與質量評價

2 名研究人員獨立完成文獻篩選和資料提取，如在此過程中意見不一致則通過第3 名研究者討論解決。主要提取信息：①一般信息包括姓名、發表年份；②樣本信息包括被研究者年齡、樣本量；③干預措施及時間；④結局指標。納入研究的偏倚風險評價采用Cochrane 協作網推薦的偏倚風險評價工具進行評價。

1.5 統計學方法

采用RevMan 5.3 軟件進行數據分析。采用比值比（odds ratio，OR）、均數差（mean difference，MD）或標準化均數差（standardized mean difference，SMD）、95%CI評價meta 分析結果。采用χ2檢驗結合I2進行異質性分析，若研究間異質性P＞0.1，I2＜50%，采用固定效應模型分析；反之采用隨機效應模型分析。通過逐一剔除文獻及變換統計模型進行敏感性分析。采用Stata 16.0 軟件進行meta 回歸分析數據的異質性來源，潛在的發表偏倚用漏斗圖表示。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索與篩選

初步檢索到文獻844 篇，去重后根據納入排除標準，最后符合條件可納入15 篇[6-20]文獻，文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻的基本特征

15 篇[6-20]文獻包含患者1 227 例，試驗組625 例，對照組602 例。納入文獻基本特征標見表1。

表1 納入文獻基本特征

2.3 文獻質量評價

根據Cochrane 協作網偏倚風險評價工具評價納入的研究，納入的15 篇[6-20]文獻中3 篇采用[7,11,13]隨機數字表法，1 篇[6]研究用順序單雙號，其余11 篇[8-10,12,14-20]文獻未提及選用的隨機方法。所有研究未提及分配隱藏、盲法，數據均為完整數據。見表2。

表2 文獻質量評價

2.4 meta 分析

2.4.1 血脂、炎癥因子指標比較 與試驗組比較，對照組血清TC、TG、LDL-C、CRP 水平更高，HDL-C 水平更低（P＜0.05）。見表3。納入文獻[6-20]中僅有羅海等[7]涉及TNF-α，陳倩[20]涉及IL-6，故未參與系統評價，2篇[7,20]文獻結果顯示試驗組TNF-α、IL-6 水平均低于對照組（P＜0.05）。

表3 兩組血脂、炎癥因子指標比較

2.4.2 不良反應總發生率 10 篇[8-17,19]文獻報道了不良反應，包括腹脹、口干、惡心、皮疹、頭痛、肌肉頭痛、肝功異常等，均停藥后自行好轉。采用固定效應模型進行分析（P=0.10，I2=39%），結果顯示，兩組不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（OR=1.11，95%CI：0.71～1.72，P=0.65）。見圖2。

圖2 兩組不良反應總發生率比較森林圖

2.4.3 臨床總有效率 共有11 篇[6-11,13-16,20]文獻中報道了臨床總有效率，采用固定效應模型分析（P=0.25，I2=21%），結果顯示，試驗組臨床總有效率高于對照組（OR=0.28，95%CI：0.19～0.44，P＜0.000 01）。見圖3。

圖3 兩組臨床總有效率比較森林圖

2.5 發表偏倚分析

基于臨床有效率繪制漏斗圖，結果顯示倒漏斗圖基本對稱，提示納入文獻無明顯發表偏倚。見圖4。

圖4 臨床有效率漏斗圖

2.6 敏感性分析

通過變換統計模型，對TC、TG、HDL-C、LDL-C進行敏感性分析，結果顯示各指標兩種模型結果相似。見表4。

表4 敏感性分析

2.7 meta 回歸分析

以發表時間、樣本量大小、他汀種類、用藥時間為自變量對納入文獻大于10 篇的指標TC、TG、LDL-C、HDL-C 進行meta 回歸結果。結果顯示，發表時間、樣本量、他汀種類、用藥時間對TC、TG、LDL-C、HDL-C結果無影響（P＞0.05）。見表5。

表5 meta 回歸分析（P 值）

3 討論

中醫中將血脂異常稱為血濁，其病因主要為嗜食酒酪肥甘、情志不舒、勞倦體虛，造成臟腑氣化失司，水谷輸化失常，聚濕成濁，形成血濁[21-22]。血脂異常與五臟都有關聯，脾虛失健，肝郁氣滯，肝陰不足，腎氣虧虛，肺失宣肅、心氣虧虛等五臟的失調，導致痰、濕、瘀阻滯脈道[23]。所以氣滯、痰濁、血瘀為其病機，病性則為虛實夾雜[24]。荷丹片是臨床上治療血脂異常的常用藥，主要由荷葉、丹參、山楂、番瀉葉、補骨脂5 味藥組成。丹參、山楂、番瀉葉活血化瘀、散積消濁，荷葉清熱涼血、化瘀，補骨脂補益腎陽，全方具有化濁降脂、活血化瘀，兼有補益功效。現代研究發現，荷葉水提物可刺激前脂肪細胞中的過氧化物酶體增殖物激活受體2 表達減少高脂飲食大鼠的內臟脂肪[25]；丹參可降低血清中的膽固醇和LDL-C 的含量[26]；山楂中的山楂黃酮、山楂三萜酸均可降低血清中的LDL 水平[27]。

本研究納入15 篇[6-20]文獻，分析了荷丹片聯合他汀類藥物對血脂異常患者血脂水平和炎癥因子的臨床療效，從TC、TG、HDL-C、LDL-C、CRP、臨床有效率、不良反應等方面進行系統評價。總體分析結果顯示，在調節血脂方面，試驗組TC、TG、LDL-C 水平低于對照組，HDL-C 水平高于對照組；在炎癥因子方面，試驗組CRP 水平低于對照組。研究結果還顯示，試驗組臨床有效率高于對照組，兩組不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P＜0.05）。meta 分析中TC、TG、HDL-C、LDL-C 的結果異質性較高，經敏感性分析和meta 回歸分析后差異仍有統計學意義（P＜0.05）。

本研究也有一定的局限性，納入的研究樣本量小、隨機序列產生和治療周期不統一、研究未使用盲法等方法學缺失，另外有年齡、伴隨疾病、隨訪時間等混合因素的存在，可能會在評價過程中存在偏倚。因此本研究需要更大樣本量、更高質量的隨機對照研究來證實，為臨床聯合應用此藥提供更高的證據。