結直腸癌術后胸腺肽α1聯合XELOX方案輔助化療對患者生存質量的影響

張智勇，黃鐘庭，裘豐

·藥物研究·

結直腸癌術后胸腺肽α1聯合XELOX方案輔助化療對患者生存質量的影響

張智勇，黃鐘庭，裘豐

寧波市醫療中心李惠利醫院東部院區胃腸外科，浙江寧波 315040

探討結直腸癌術后胸腺肽α1聯合XELOX方案化療對患者腫瘤標志物水平、生存時間的影響及安全性觀察。選取2018年6月至2020年6月寧波市醫療中心李惠利醫院東部院區收治的240例腹腔鏡下結直腸癌根治手術術后輔助化療患者，采用隨機數字表法分為觀察組與對照組，每組各120例，對照組患者術后給予單純XELOX方案化療，觀察組患者給予胸腺肽α1聯合XELOX方案化療，比較兩組患者化療后血清腫瘤標志物癌抗原（carcinoem antigen，CA）199、CA125、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，、T淋巴細胞CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、白細胞介素（-2、IL-4、干擾素γinterferon-γ，、功能狀態評分（Karnofsky，KPS）、體力狀況評分（zubrod performance status，ZPS）以及化療不良反應發生情況，術后隨訪3年，比較兩組無進展生存和總生存情況。觀察組患者化療后血清CA199、CA125、CEA水平低于對照組（<0.05）；觀察組患者化療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于對照組（<0.05）；觀察組化療后血清IL-2、IFN-γ水平高于對照組，IL-4水平低于對照組（<0.05）；觀察組化療后KPS評分高于對照組，ZPS評分低于對照組（<0.05）；兩組貧血、胃腸道反應、腎功能損害、肺功能損害、心功能損害、神經系統毒性反應比較，差異無統計學意義（>0.05）；觀察組中性粒細胞減少、血小板減少、肝功能損害較對照組輕微（<0.05）；觀察組術后3年無進展生存率、總生存率為60.00%（72/120）、73.33%（88/120），對照組為55.00%（66/120）、70.00%（84/120），兩組比較，差異無統計學意義（>0.05）。結直腸癌根治術后XELOX方案輔助化療中胸腺肽α1的應用可有效提高患者機體免疫，降低腫瘤標志物水平，減輕化療藥物不良反應。

結直腸癌；XELOX方案輔助化療；胸腺肽α1；腫瘤標志物；生存時間；耐受性

結直腸癌是臨床常見消化系統腫瘤，隨著人口老齡化進程的加快和飲食結構轉變，結直腸癌發病率逐年升高，嚴重威脅人類健康[1-2]。目前，結直腸癌治療主要以手術為主，然而對于確診較晚的患者，單純手術治療不能達到消滅腫瘤病灶的目的，治療過程中還應使用全身化療或姑息手術加輔助放化療綜合治療，延長患者生存期[3]。胸腺肽α1可阻滯腫瘤細胞活化，近年來逐漸應用于腫瘤的治療和免疫調節。既往針對胸腺肽α1聯合化療在癌癥患者中的應用相關研究較多，但多針對近期免疫改善方面進行評價，分析腫瘤標志物水平和遠期生存情況的研究較少[4]。本研究通過與單純XELOX方案輔助化療方案比較，分析胸腺肽α1聯合XELOX方案輔助化療在結直腸癌手術患者中的應用效果，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 一般資料

選取寧波市醫療中心李惠利醫院東部院區2018年6月至2020年6月收治的240例腹腔鏡下結直腸癌根治手術術后輔助化療患者，采用隨機數字表法分為觀察組與對照組，每組各120例，觀察組男66例，女54例；年齡54～75歲，平均（64.91±4.62）歲；結腸癌64例，直腸癌56例；TNM分期：Ⅲ期72例，Ⅳ期48例；腫瘤病理類型：高分化腺癌6例，中分化腺癌70例，低分化腺癌20例，黏液性腺癌10例，管狀腺癌8例，印戒細胞癌6例。對照組男64例，女56例；年齡53～76歲，平均（65.61±4.90）歲；結腸癌66例，直腸癌54例；TNM分期：Ⅲ期74例，Ⅳ期46例；腫瘤病理類型：高分化腺癌6例，中分化腺癌72例，低分化腺癌18例，黏液性腺癌8例，管狀腺癌10例，印戒細胞癌6例，兩組患者的一般資料比較，差異無統計學意義（>0.05），具有可比性。本研究經寧波市醫療中心李惠利醫院倫理委員會審批通過[倫理學審批號（2018727663）]。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①經臨床表現、影像學檢查、病理學或細胞學證實為結直腸癌，符合《中國常見惡性腫瘤診治規范》[5]結直腸癌診斷標準；②年齡≥18歲；③入組前未接受過放化療或其他生物治療；④Karnofsky功能狀態評分>60分，預計生存期在6個月以上。排除標準：①合并其他嚴重腫瘤疾病；②合并自身免疫疾病；③分子靶向治療或放射治療等其他腫瘤治療史；④合并嚴重器質性心、肝、肺疾病史，體質狀態不能耐受化療治療；⑤伴血液系統、風濕免疫等疾病者；⑥合并精神類疾病，依從性差；⑦化療禁忌或對本研究所用藥物過敏者。

1.3 方法

兩組患者均按照腹腔鏡結直腸癌根治手術操作指南標準[6]根據腫瘤部位完成根治性左半結腸手術、右半結腸切除、橫結腸切除、乙狀結腸切除、直腸全系膜切除術，并于術后半個月進行第1次XELOX方案輔助化療，化療方案：第1天（d1），奧沙利鉑（批準文號：國藥準字H20093811，生產單位：浙江海正藥業，規格50mg）給藥劑量135mg/m2，50g/L葡萄糖500ml稀釋，靜脈滴注3h，21d給藥1次；卡培他濱（批準文號：國藥準字H20143365，生產單位：齊魯制藥有限公司，規格0.15g），給藥劑量1000mg/m2，早晚餐后30min口服，服用2周，停用1周，d1～14。觀察組在對照組的基礎上給予胸腺肽α1（批準文號：國藥準字H20003045，生產單位：長春海悅藥業有限公司，規格20mg）皮下注射，1.6mg/次，隔天用藥1次。兩組均以3周為1個周期，根據患者情況行6～8個周期化療。

1.4 觀察指標

1.4.1 血液指標 化療前后采集患者清晨空腹靜脈血6ml，其中3ml在3000轉/min離心10min，分離血清，檢測①血清腫瘤標志物：癌抗原（cancer antigen，CA）199、CA125水平采用雙抗體夾心酶聯免疫法檢測，試劑盒由深圳晶美生物科技有限公司提供。癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）采用電化學發光微粒子免疫分析法檢測，儀器為美國 Abbott Axsym免疫分析儀；②細胞因子：采用酶聯免疫吸附法檢測血清白介素（interleukin，IL）-2、IL-4、干擾素γ（interferon-γ，IFN-γ），儀器為賽默飛世爾科技Multiskan Sky全波長酶標儀。另外3ml用于T淋巴細胞亞群水平測定，采用美國BD FACS Canto流式細胞儀檢測CD3+、CD4+、CD8+水平，試劑盒由上海雅培生物科技有限公司提供。

1.4.2 不良反應 按世界衛生組織推薦的抗癌藥物不良反應分級標準[7]，記錄患者化療過程中出現的血液學毒性、肝腎功能、消化系統、神經毒性等不良反應。

1.4.3 生活狀態評價 化療前后使用Karnofsky功能狀態評分（Karnofsky，KPS）[8]、體力狀況評分（zubrod performance status，ZPS）[9]量表評估患者的生活質量，KPS 包括癥狀、體征、生活能力等，總分100分，分數越高代表恢復越好；ZPS包括癥狀、體力等，總分5分，分數越低、代表體力越好。

1.4.4 生存分析 術后開始隨訪，隨訪方式為電話和門診復查，隨訪截止時間為2021年6月，每3個月隨訪1 次，記錄全部結直腸癌相關事件，包括局部復發、遠處轉移等，觀察比較患者3年無進展生存和總生存情況。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 兩組血清腫瘤標志物水平比較

兩組化療前血清腫瘤標志物CA199、CA125、CEA水平比較，差異無統計學意義（>0.05）；兩組化療后血清CA199、CA125、CEA水平均較化療前降低，且觀察組低于對照組（<0.05），見表1。

2.2 兩組T淋巴細胞水平比較

兩組化療前T淋巴細胞CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較，差異無統計學意義（>0.05）；觀察組化療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平較化療前升高，對照組化療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平較化療前降低，觀察組化療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于對照組（<0.05），見表2。

2.3 兩組細胞因子水平比較

兩組化療前細胞因子IL-2、IL-4及IFN-γ水平比較，差異無統計學意義（>0.05）；兩組化療后血清IL-2、IFN-γ水平較化療前升高，且觀察組高于對照組，IL-4水平較化療前降低，且觀察組低于對照組（<0.05），見表3。

表1 兩組血清腫瘤標志物水平比較（）

表2 兩組T淋巴細胞水平比較（）

表3 兩組IL-2、IL-4、IFN-γ比較（）

2.4 兩組生活狀態評分比較

兩組化療前KPS評分、ZPS評分比較，差異無統計學意義（>0.05）；兩組化療后KPS評分較化療前升高，且觀察組高于對照組，ZPS評分較化療前降低，且觀察組低于對照組（<0.05），見表4。

表4 兩組生活狀態評分比較（，分）

2.5 兩組化療不良反應比較

兩組貧血、胃腸道反應、腎功能損害、肺功能損害、心功能損害、神經系統毒性反應比較，差異無統計學意義（>0.05）；觀察組中性粒細胞減少、血小板減少、肝功能損害情況較對照組輕微（<0.05），見表5。

2.6 兩組生存情況比較

觀察組3年無進展生存率、總生存率分別為60.00%（72/120）、73.33%（88/120），對照組3年無進展生存率、總生存率分別為55.00%（66/120）、70.00%（84/120），兩組比較，差異無統計學意義（>0.05），見圖1、圖2。

3 討論

結直腸腫瘤起病隱匿，疾病作出診斷時，約有1/4的患者已經處于中晚期階段，即使在疾病早期將病灶完整切除，癌灶遠隔部位仍殘留有微小轉移灶，同時患者血液中也可能含有癌細胞，再加上手術操作本身可能導致腫瘤細胞播散轉移，免疫力下降，不利于抑癌細胞增殖，術后復發轉移風險仍較高[10-11]。為減少結直腸癌術后復發，提高手術價值，在術后行輔助化療對改善患者預后具有重要意義。

XELOX方案中奧沙利鉑可抑制腫瘤細胞DNA合成，促使腫瘤細胞凋亡；卡培他濱是治療晚期癌癥一線用藥，抗腫瘤效果好[12]。然而化療藥物作用期間不僅殺死腫瘤細胞，亦對正常細胞造成損傷，誘發許多不良反應，患者常難以耐受，生存質量明顯降低[13]。現階段，化療聯合免疫療法已廣泛應用于結直腸癌術后治療中。胸腺肽α1是一種免疫調節藥物，通過刺激淋巴細胞絲裂原促進T淋巴細胞成熟，增強自體淋巴細胞和異體之間的反應，提高機體免疫功能，增強機體對腫瘤細胞的監視和抑制功能[14]。本研究將胸腺肽α1聯合XELOX方案輔助化療應用于結直腸癌術后治療中，取得了良好的效果。

表5 兩組化療不良反應發生情況比較

圖1 3年無進展生存分析

圖2 3年總生存分析

Peng等[15]研究顯示，胸腺肽α1組的腫瘤體積抑制率為51.83%，顯著高于緩沖液組，表明化療過程中應用胸腺肽α1可進一步抑制腫瘤細胞生長繁殖，消滅腫瘤細胞。本研究中兩組化療后血清腫瘤標志物CA199、CA125、CEA水平均較化療前降低，且觀察組低于對照組，表明結直腸癌術后化療過程中聯合使用胸腺肽α1可進一步加強抗腫瘤作用，與上述研究結果一致。一方面胸腺肽α1的聯合應用增強了XELOX方案輔助化療治療結直腸癌手術患者的免疫功能及巨噬細胞的吞噬能力，改善腫瘤患者的細胞免疫，有利于腫瘤細胞清除；另一方面胸腺肽α1本身也具有直接抗腫瘤效果，可刺激癌細胞內花生四稀酸合成，降低腫瘤細胞線粒體活性及細胞內活性氧水平，阻滯Akt信號通路，將腫瘤細胞生長周期阻滯于G1期，抑制癌細胞增殖，干擾腫瘤細胞代謝[16-17]。

T淋巴細胞亞群是機體免疫防御重要組成部分，在腫瘤免疫監視、免疫效應等方面具有重要作用，其中CD4+屬輔助T細胞，CD8+屬細胞毒性T細胞，CD4+/CD8+比值反映評估機體細胞免疫平衡[18]。本研究中，觀察組化療后CD4＋、CD4+/CD8+均高于對照組，表明胸腺肽α1可有效提高結直腸癌術后XELOX方案輔助化療患者免疫功能，胸腺肽α1可加快免疫活性細胞成熟，調節T淋巴細胞水平，從而提升患者免疫功能[19]。Th1、Th2細胞因子參與惡性腫瘤的發生發展，其中IL-2促進IFN-γ分泌，提高T淋巴細胞、自然殺傷細胞殺傷力，消滅腫瘤細胞；IFN-γ抑制病毒復制，對抗腫瘤細胞；IL-4活化B細胞、T細胞，抑制IFN-γ生成，促進嗜酸細胞浸潤炎癥局部。本研究中觀察組IL-2、IFN-γ高于對照組，IL-4水平則低于對照組，進一步說明胸腺肽α1在機體免疫調節和腫瘤抑制中的有效作用。胸腺肽α1可明顯調節T淋巴細胞亞群比例，同時可刺激造血干細胞增殖，自然殺傷細胞增多、調節CD4+和CD8+T淋巴細胞比例，恢復機體免疫平衡狀態，提高免疫功能，加強其對腫瘤細胞的免疫監視[20]。

化療期間患者出現的不良反應危害大，一旦發生，在對癥治療無效的情況下，可能迫使需要減少化療藥物劑量甚至停止化療。因此，有效預防不良反應的發生是結直腸癌術后化療過程中的重要環節之一[21]。本研究中觀察組不良反應中性粒細胞減少、血小板減少、肝功能損害情況較對照組輕微，說明聯合應用胸腺肽α1可提高患者自身免疫力，減少化療藥物對造血系統形成的抑制作用，抑制肝臟炎癥反應，減輕肝臟的損害，有效減少化療不良反應的發生。本研究也顯示觀察組患者化療后KPS評分高于對照組、ZPS評分低于對照組，患者生活狀態更佳，胸腺肽α1聯合有利于XELOX方案輔助化療，可加快患者精神、體力恢復，改善患者機體狀況，有利于化療的順利進行。對兩組患者進行隨訪，兩組3年無進展生存和總生存時間比較無明顯差異，不同于Guo等[22]研究中胸腺肽α1聯合化療治療可延長非小細胞肺癌患者總生存時間的結論，考慮可能是由于本研究納入樣本量有限，導致結果存在一定的偏倚性，后續可擴大樣本量作進一步研究。

綜上所述，結直腸癌術后XELOX方案輔助化療中胸腺肽α1的應用可提高患者機體免疫功能，降低腫瘤標志物水平，減輕化療藥物不良反應。

[1] SALEM M E, PUCCINI A, TRUFAN S J, et al. Impact of sociodemographic disparities and insurance status on survival of patients with early-onset colorectal cancer[J]. Oncologist, 2021, 26(10): 1730–1741.

[2] ZHANG D, LI X, SONG D, et al. Atractylenolide Ⅲ induces apoptosis by regulating the Bax/Bcl-2 signaling pathway in human colorectal cancer HCT-116 cells in vitro and in vivo[J]. Anticancer Drugs, 2022, 33(1): 30–47.

[3] MAROUN J A, ANTHONY L B, BLAIS N, et al. Prevention and management of chemotherapy-induced diarrhea in patients with colorectal cancer: A consensusstatement by the Canadian working group on chemotherapy- induced diarrhea[J]. Curr Oncol, 2020, 14(1): 13–20.

[4] HUANG J, JIANG H, PAN M, et al. Immunopotentiator thymosin alpha-1 attenuates inflammatory pain by modulating the Wnt3a/β-catenin pathway in spinal cord[J]. Neuroreport, 2020, 31(1): 69–75.

[5] 中國華人民共和國衛生部. 中國常見惡性腫瘤診治規范[M]. 北京: 北京醫科大學、中國協和醫科大學聯合出版社, 1991: 41–43.

[6] 中華醫學會外科學分會腹腔鏡與內鏡外科學組, 中國抗癌協會大腸癌專業委員會腹腔鏡外科學組. 腹腔鏡結直腸癌根治手術操作指南(2008版)[J]. 中華胃腸外科雜志, 2009, 12(3): 310–312.

[7] 孫燕, 周際昌. 臨床腫瘤內科手冊[M]. 北京: 人民衛生出版社, 1998: 33–34.

[8] FRIENDLANDER A H, ETTINGER R L. Karnofsky performance status scale[J]. Spec Care Dentist, 2009, 29(4): 147–148.

[9] 馮青陽, 韋燁, 許劍民. 直腸乙狀結腸交界處癌肝轉移轉化性治療切除后復發處理探討[J]. 中國實用外科雜志, 2013, 14(8): 717–718.

[10] JANG H J, LEE A, KANG J, et al. Prediction of clinically actionable genetic alterations from colorectal cancer histopathology images using deep learning[J]. World J Gastroenterol, 2020, 26(40): 6207–6223.

[11] GENG R, WANG G, QIU L, et al Metronomic capecitabine as maintenance treatment after first line induction with XELOX for metastatic colorectal cancer patients[J]. Medicine (Baltimore), 2020, 99(51): e23719.

[12] SATAKE H, HASHIDA H, TANIOKA H, et al. Hepatectomy followed by adjuvant chemotherapy with 3-month capecitabine plus oxaliplatin for colorectal cancer liver metastases[J]. Oncologist, 2021, 26(7): e1125–e1132.

[13] SHUWEN H, XI Y, YUEFEN P, et al. Effects of postoperative adjuvant chemotherapy and palliative chemotherapy on the gut microbiome in colorectal cancer[J]. Microb Pathog, 2020, 149(9): 104343.

[14] PENG D, XING H Y, LI C, et al. The clinical efficacy and adverse effects of entecavir plus thymosin alpha-1 combination therapy versus entecavir monotherapy in HBV-related cirrhosis: A systematic review and Meta-analysis[J]. BMC Gastroenterol, 2020, 20(1): 348.

[15] PENG R, XU C, ZHENG H, et al. Modified thymosin alpha 1 distributes and inhibits the growth of lung cancer in Vivo[J]. ACS Omega, 2020, 5(18): 10374–10381.

[16] BELLET M M, BORGHI M, PARIANO M, et al. Thymosin alpha 1 exerts beneficial extrapulmonary effects in cystic fibrosis[J]. Eur J Med Chem, 2021, 20(9): 112921.

[17] GUO C L, MEI J D, JIA Y L, et al. Impact of thymosin α1 as an immunomodulatory therapy on long-term survival of non-small cell lung cancer patients after R0 resection: A propensity score-matched analysis[J]. Chin Med J (Engl), 2021, 134(22): 756.

[18] ARMAN KARAKAYA Y, ATIGAN A, et al. The relation of CD3, CD4, CD8 and PD-1 expression with tumor type and prognosis in epithelial ovarian cancers[J]. Ginekol Pol, 2021, 92(5): 344–351.

[19] 劉歡, 郭西芮, 吳行偉, 等. 胸腺肽α1用于腫瘤化療患者療效及生存預后的Meta分析[J]. 實用醫院臨床雜志, 2018, 15(3): 14–18.

[20] HEQUET O, NOSBAUM A, GUIRONNET-PAQUET A, et al. CD8+T cells mediate ultraviolet A-induced immunomodulation in a model of extracorporeal photochemotherapy[J]. Eur J Immunol, 2020, 50(5): 725–735.

[21] 鄭凱, 張天可, 付文政. XPC基因遺傳變異對接受奧沙利鉑輔助化療方案的Ⅲ期結直腸癌患者的神經毒性及預后的影響[J]. 實用醫學雜志, 2021, 37(10): 1301–1306.

[22] GUO C L, MEI J D, JIA Y L, et al. Impact of thymosin α1 as an immunomodulatory therapy on long-term survival of non-small cell lung cancer patients after R0 resection: A propensity score-matched analysis[J]. Chin Med J (Engl), 2021, 134(22): 756.

Effect of XELOX regimen adjuvant chemotherapy combined with thymosin alpha 1 regimen on survival time postoperative of colorectal cancer

Department of Gastrointestinal Surgery, East Branch, LI HUILI Hospital, Ningbo Medical Center, Ningbo 315040, China

To observe the effect and safety analysis of adjuvant chemotherapy combined with XELOX regimen on tumor marker level and survival time.A total of240 patients with adjuvant chemotherapy after radical laparoscopic colorectal cancer treated in LI HUILI Hospital from June 2018 to June 2020 were randomly divided into observation group and control group, with 120 cases in each group. The control group was treated with XELOX chemotherapy, and the observation group was treated with thymosin α1 combined with XELOX regimen chemotherapy. The serum tumor markers of cancer antigen 199 (CA199), cancer antigen 125 (CA125), carcinoembryonic antigen (CEA), T lymphocytes CD3+, CD4+, CD8+, CD4+/CD8+, interleukin-2 (IL-2), interleukin-4 (IL-4), interferon-γ (IFN-γ) levels, functional state score (KPS), zubrod performance status (ZPS) and adverse reactions of chemotherapy were compared between the two groups. The two groups were followed up for 3 years, and the progression free survival and overall survival were compared between the two groups.The levels of serum CA199, CA125 and CEA in the observation group were lower than those in the control group (<0.05). The levels of CD3+, CD4+, CD4+/CD8+in the observation group were higher than those in the control group (<0.05). Serum IL-2 and IFN-γ after chemotherapy in the observation group was higher than the control group the level of IL-4 was lower than that of the control group (<0.05); The KPS score of the observation group was higher than that of the control group after chemotherapy, and the ZPS score was lower than that of the control group (<0.05); Anemia, gastrointestinal reaction, renal function damage, pulmonary function damage, cardiac function damage and nervous system toxicity were compared between the two groups (>0.05); Neutropenia, thrombocytopenia and liver function damage in the observation group were slightly lower than those in the control group (<0.05); The 3-year progression free survival rate and overall survival rate were 60.00% (72/120) and 73.33% (88/120) in the observation group and 55.00% (66/120) and 70.00% (84/120) in the control group. There was no significant difference between the two groups (>0.05).The application of thymosin in adjuvant chemotherapy with XELOX regimen after radical resection of colorectal cancer α1 can effectively improve the immunity of patients, reduce the level of tumor markers and reduce the toxic and side effects of chemotherapy drugs.

Colorectal cancer; XELOX regimen adjuvant chemotherapy; Thymosin α1; Tumor markers; Survival time; Tolerance

R605

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.18.021

裘豐，電子信箱：Qfzxjqi@163.com

（2022–10–25）

（2023–05–26）