腸道菌群與糖尿病周圍神經病變的研究進展

袁久術，張慧漩，王雪茹，胥杰，劉漢宇，高泓，謝春光

·綜 述·

腸道菌群與糖尿病周圍神經病變的研究進展

袁久術1,2，張慧漩1，王雪茹1,2，胥杰1，劉漢宇1，高泓1,2，謝春光1,2

1.成都中醫藥大學附屬醫院內分泌科，四川成都 610075；2.代謝性疾病中醫藥調控四川省重點實驗室，四川成都 610075

糖尿病周圍神經病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是一種以肢體遠端神經功能障礙為主要特點的糖尿病慢性并發癥，是致死致殘的危險因素之一。血糖控制和對癥治療是DPN治療的主要方面，但血糖控制良好的患者也會繼發神經病變，其神經病變還會隨著時間的推移而惡化。多項研究表明，腸道菌群及其代謝產物通過多種途徑影響糖尿病及其并發癥的發展。本文綜述腸道菌群和DPN的關系，分析腸道菌群、糖尿病和神經病變三者間的關系，探討腸道菌群防治DPN的研究潛力，以期為2型糖尿病并發癥的防治提供新的策略和研究靶點。

腸道菌群；糖尿病周圍神經病變；膽汁酸；短鏈脂肪酸；脂多糖

糖尿病周圍神經病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是一種常見的致殘性疾病，長期高血糖引起的代謝失衡會通過神經炎癥、晚期糖基化終末產物、線粒體功能障礙、氧化應激和血脂異常等多種方式損害周圍神經系統，表現為遠端對稱性多發性神經病，進而產生肢體對稱性麻木、刺痛、痛覺過敏和肌無力等臨床癥狀[1-3]。DPN起病隱匿，可引起糖尿病足潰瘍、壞疽、截肢等嚴重并發癥，給患者帶來沉重的經濟負擔，嚴重影響患者的生活質量[4]。目前，DPN的治療主要以控制血糖和對癥治療為主，然而嚴格的血糖控制并不能預防和阻止2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者神經病變的發生發展；且疼痛患者只能對癥處理，藥物療效單一有限，僅1/3的疼痛患者能夠通過現有藥物緩解疼痛[5-6]。近年來，腸道菌群及其代謝產物通過調節糖脂代謝、宿主免疫發揮神經保護的作用。Nyavor等[7]研究證實，糖尿病患者的腸道穩態破壞與DPN進展存在相關性，但具體機制尚未完全明確。本文就腸道菌群與DPN的最新研究進展作一綜述，以期為DNP的診療提供理論依據。

1 腸道微生物

人類腸道聚集著多種多樣的微生物，其生物種類高達500～1000種，組成復雜多樣的腸道菌群[8]。從膳食中獲取營養的腸道微生物與外界環境相互作用，以共生方式寄生于人類腸道中，其強大的可塑性和獨特的代謝方式在宿主營養代謝、免疫調節、維持腸道黏膜屏障結構完整性、抵抗病原微生物入侵及維持腸內環境穩定等方面發揮重要作用[9]。腸道微生物及其代謝產物與人類疾病的發病機制緊密相關。多項證據表明，腸道微生物群的豐度、多樣性、定植位置改變將導致炎癥性腸病、肥胖、糖尿病、心血管疾病、癌癥、動脈粥樣硬化等代謝性疾病[10-11]。

2 高糖、高脂誘導腸道微生態失衡

2.1 腸道菌群組成的改變

研究發現，與正常人群相比，T2DM患者腸道中的厚壁菌、直腸真桿菌、雙歧桿菌、梭狀芽孢桿菌等比例明顯下降，擬桿菌、大腸桿菌、脫硫弧菌、柔嫩梭菌等豐度顯著增加[12]。進一步研究表明，擬桿菌、球形梭菌含量與空腹血糖、糖化血紅蛋白、血脂密切相關[13]。單純糖尿病患者與糖尿病并發癥患者的腸道菌群組成并非完全一致。研究表明，與單純糖尿病患者相比，糖尿病腎病患者埃希–志賀菌屬含量顯著增加，Prevotella_9顯著減少[14]。糖尿病視網膜病變患者擬桿菌顯著增加[15]；糖尿病神經病變患者厚壁菌門和放線菌門豐度增加，推測糖尿病合并并發癥患者存在更嚴重的腸道菌群紊亂[16]。

2.2 腸道通透性的改變

正常生理狀態下，腸道微生物在腸道內黏附、定植和繁殖，形成一層“菌膜保護屏障”，抵御和防止病原菌入侵，對機體免受外來病原菌的侵襲起重要作用，可維護機體內環境的長期穩定[17]。但長期高糖高脂環境會導致腸道穩態失調，緊密連接相關蛋白claudin-1和occludin表達下降，導致腸道通透性增加[18]。此外，高脂高糖飲食亦會顯著增加花生四烯酸、硬脂酸、吲哚硫酸的水平，導致腸道炎癥，腸壁通透性進一步增加[19]。

3 腸道菌群與DPN的關系

3.1 DPN腸道菌群的改變

大量臨床研究表明，DPN與腸道菌群失調有關。研究表明，DPN患者腸道內放線菌門、厚壁菌門、大腸桿菌–志賀菌屬、毛梭菌屬、布勞菌屬、巨球菌屬和瘤胃球菌屬的比例明顯升高；類桿菌屬、糞桿菌屬比例減少[20]。由此可見，DPN患者體內存在嚴重的腸道微生物紊亂，而紊亂的腸道菌群又會進一步加重神經病變的發生、發展。

3.2 腸道菌群及其代謝產物對DPN的影響

腸道菌群及其代謝產物可能通過影響營養物質的吸收、誘發慢性低度炎癥、調節糖脂質代謝、氧化應激及胰島素抵抗等，參與DPN的發生、發展，在DPN中發揮重要作用。

3.2.1 脂多糖 炎癥反應是DPN的重要發病機制之一。研究表明，T2DM患者的革蘭陰性菌富集，而健康人群的革蘭陽性菌富集高血糖條件下，腸道菌群失調引起腸道通透性增加，促使更多的革蘭陰性菌細胞壁主要成分脂多糖進入血液循環，脂多糖與小腸上皮細胞膜受體蛋白結合，激活核因子κB等轉錄因子，促使炎癥細胞因子、趨化因子和黏附因子產生免疫應答[21-22]。另有證據表明，白細胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）在神經性疼痛和其他的發病機制中起關鍵作用[23-24]。脂多糖和脊神經損傷能夠使培養的原代小膠質細胞的TNF-α、IL-1β和IL-6水平顯著增加[25]，這些證據表明脂多糖會促進DPN的發展。

3.2.2 短鏈脂肪酸（short-chain fatty acid，SCFA） SCFA主要包括丁酸鹽、丙酸鹽和乙酸鹽，研究表明，糖尿病患者腸道內丙酸鹽、丁酸鹽、乙酸鹽的細菌豐度降低，繼發的神經病變可能與此有關[26]。Bonomo等[27]研究發現，丁酸鹽可通過改變外周神經系統中神經元、巨噬細胞和施萬細胞的表達來改善嚙齒動物神經損傷相關的神經性疼痛。另有研究表明，與正常飲食大鼠相比，在C57BL/6J小鼠的高纖維飲食中添加丁酸鹽可降低小鼠的空腹血糖、胰島素、三酰甘油含量及胰島素敏感性[28]。胰島素雖不參與神經元葡萄糖攝取，但已被證實具有神經營養和促進神經元生長和存活的作用[29-30]。Wiggin等[31]研究提示，與正常受試者相比，患有進行性神經病糖尿病受試者的三酰甘油水平更高，丁酸鹽還可以通過與糖脂代謝重要調節受體G蛋白偶聯受體結合誘導神經遞質胰高血糖素樣肽-1（glucagon-likepeptide1，GLP-1）的釋放[32]。此外，可以結合并激活核轉錄因子PPARγ通過拮抗核因子-κB信號轉導，從而在腸道中產生強大的抗炎作用[33]，故此推測在膳食纖維中補充丁酸鹽可能是未來預防和治療DPN的有效方法。

3.2.3 膽汁酸（bile acid，BA） BA具有神經保護作用，血脂異常參與DPN的發生發展過程。單純的高脂血癥即可導致外周神經功能障礙[34-37]，與DPN患者血清總膽汁酸（total bile acid，TBA）顯著降低、同時TBA與三酰甘油呈負相關、TBA與體質量指數呈正相關[38]，因此，BA通過調節糖脂代謝，發揮神經保護和抗炎作用，在改善DPN癥狀方面發揮不可替代的作用。

綜上，腸道菌群及其代謝產物通過作用于宿主信號分子，在改善腸道微環境、調節神經介質、發揮神經保護功能、緩解神經性疼痛等方面發揮重要作用，不僅可阻止糖尿病及其并發癥的進一步發生、發展，對未患有DPN的人群亦有較好的預防作用。未來優勢菌群占比和代謝產物的聯合標記有望成為DPN不良反應事件預后生物標志物，腸道微生物及其代謝產物也有望成為DPN潛在的可調控因素之一。目前，益生菌、非吸收性黏合劑、腸道菌群移植、中醫藥干預等治療方案在DPN中的證據是有限的，需要更多的研究以明確腸道菌群及其代謝產物與疾病之間的關系，建立以腸道菌群為靶點的DPN治療新策略。

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（2022–10–18）

（2023–06–01）

R587.2

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.18.030

國家自然科學基金項目（81973585）

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