血漿游離脂肪酸與三酰甘油的比值預測膿毒癥患者預后的價值

楊江江，姬曉偉，謝波

·論 著·

血漿游離脂肪酸與三酰甘油的比值預測膿毒癥患者預后的價值

楊江江，姬曉偉，謝波

湖州市中心醫院重癥醫學科，浙江湖州 313000

探討血漿游離脂肪酸（plasma free fatty acid，FFA）與三酰甘油（triglyceride ，TG）比值在預測膿毒癥患者預后中的價值。收集2019年1月至2020年12月因膿毒癥收治湖州市中心醫院重癥醫學科的患者78例，統計患者的信息及實驗室指標，根據患者預后將其分為存活組（=40）和死亡組（=38），比較兩組患者基線資料與實驗室指標的差異，篩選出影響預后的單因素指標，進行Logistic回歸分析及受試者操作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲線分析。單因素分析結果顯示，死亡組患者APACHE-Ⅱ評分、FFA及FFA/TG顯著高于存活組（<0.001），TG、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇組間比較，差異無統計學意義（分別為0.215、0.992、0.124、0.695），兩組其他基線資料比較，差異無統計學意義。多因素Logistic分析顯示，APPACHE-Ⅱ評分、FFA、FFA/TG是影響膿毒癥患者預后的獨立危險因素（<0.05），ROC曲線下面積（area under the curve，AUC）分別為（0.721±0.058）、（0.755±0.056）、（0.836±0.044），均<0.001，FFA/TG在預測膿毒癥患者預后方面優于APPACHE-Ⅱ和FFA。膿毒癥患者存在脂質代謝紊亂，FFA/TG在預測膿毒癥患者的預后價值優于APPACHE-Ⅱ評分，且比值越高預后越差。

游離脂肪酸；三酰甘油；膿毒癥；預后價值

游離脂肪酸（free fatty acid，FFA）又稱非酯化的脂肪酸，生理狀態下，FFA是脂質代謝的中間產物，能夠直接為機體提供能量。人體中另一種形式的脂肪酸為酯化脂肪酸，包括三酰甘油（triglyceride，TG）、磷脂、膽固醇酯，它們在脂肪酶的作用下不斷分解為FFA。FFA通過相關酶的介導進入線粒體進行氧化，被人體組織利用，剩余的FFA則再次酯化為TG，儲存在脂肪細胞中[1]。當機體出現脂肪代謝異常時，TG等脂肪酸酯化增強，而FFA的再酯化減弱同時FFA氧化障礙，導致FFA濃度增加[2]。研究提示，高FFA血癥在心血管疾病和動脈粥樣硬化性疾病的發病中起著不利的作用，肥胖和2型糖尿病患者血漿FFA水平也偏高[2]。越來越多的證據表明FFA在介導內皮功能障礙（endothelial dysfunction，ED）中起重要作用，具體來說，氧化應激、胰島素抵抗和炎癥是FFA誘導ED的重要原因[3-4]。膿毒癥被定義為機體對感染反應失調引起的器官功能障礙[5]，炎癥反應的失調導致內皮細胞損傷是膿毒癥發展的關鍵因素之一。膿毒癥時體內釋放大量應激激素，導致大量以葡萄糖、脂肪酸、氨基酸和乳酸的形式的能量底物生成[6]。膿毒癥還影響脂質代謝，脂肪組織中的脂質溶解作用被上調，導致血液中脂肪酸和三酰甘油水平增加。目前已有研究提示血脂的異常對膿毒癥患者的預后的判斷具有一定的價值[7]。但患者的基礎疾病、營養狀態等均會影響基礎血脂水平，而血漿中FFA的轉化速率受到機體內增加的脂肪組織的影響，基礎TG水平的差異，可能會影響基礎的FFA水平[8]。單獨研究FFA可能影響研究的準確性，而FFA與TG存在動態平衡，其比值可能更有利于對疾病的研究。本研究旨在明確血漿FFA及FFA與TG的比值（FFA/TG）在預測膿毒癥預后中的價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集2019年1月至2020年12月所有因膿毒癥收治入湖州市中心醫院重癥醫學科的患者電子病例信息。納入標準：①符合膿毒癥3.0診斷標準[5]；②年齡≥14歲。排除標準：①中重度肥胖患者[體質量指數（body mass index，BMI）>27kg/m2]；②合并肝硬化、肝臟惡性腫瘤及慢性腎臟疾病；③孕產婦。根據患者預后將好轉或治愈的患者納入存活組，將死亡或救治無效自動出院的患者納入死亡組。本研究經湖州市中心醫院倫理委員會審核批準（倫理審批號：202204015-01）。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 使用醫院內電子信息系統以及重癥醫學科監護系統，收集記錄患者入重癥醫學科時的基本信息、APACHE Ⅱ評分、序貫器官衰竭評分（，SOFA）、感染部位、治療史、重癥醫學科住院天數、疾病轉歸、實驗室指標等。

1.2.2 研究內容 根據患者預后分為死亡組及存活組，比較兩組患者的基線資料、APACHE Ⅱ評分、SOFA評分、感染部位、治療史、重癥醫學科住院天數、入重癥醫學科時血漿TG、FFA、FFA/TG、臟器功能指標、感染指標、血氣分析等之間有差異無統計學意義，篩選出影響預后的單因素指標，進行多因素回歸分析，并繪制受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線。

1.3 統計學方法

采用SPSS 23.0統計學軟件對數據進行處理及分析。計數資料用例數（百分率）[（%）]表示，比較采用2檢驗；計量資料符合正態分布者用均數±標準差，比較采用獨立樣本檢驗；計量資料不符合正態分布者用中位數（四分位數間距）[（1，3）]表示，使用Mann-Whitney檢驗進行比較。對差異有統計學意義的單因素進行多因素Logistic回歸分析，引入水平為0.05，剔除水平為0.10，篩選出影響患者預后的指標，并使用Prism 8.0軟件繪制ROC曲線。<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基線資料

本研究最終納入符合標準的膿毒癥患者78例，男49例（62.8%），女29例（37.2%），年齡14～94歲，其中死亡組38例，存活組40例，兩組患者年齡、性別、基礎疾病、吸煙、酗酒等比較，差異均無統計學意義（>0.05），死亡組患者APACHEⅡ評分顯著高于存活組患者（<0.001），但兩組患者SOFA評分、感染來源、入院生命體征、血降鈣素原、血細胞計數、D-二聚體、總膽紅素、血肌酐等比較，差異均無統計學意義（>0.05），見表1。

2.2 兩組患者TG、FFA、FFA/TG等比較

死亡組FFA、FFA/TG均顯著高于存活組（<0.001），兩組總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇及TG比較，差異均無統計學意義（>0.05），見表1。

2.3 多因素Logsitic回歸分析

選擇表1中可能影響膿毒癥患者預后的因素，進行二元Logistic回歸分析，提示APPACHE-Ⅱ評分（=1.229，95%：1.006～1.501）、FFA/TG（=1.008，95%：1.002～1.014）是影響膿毒癥患者預后的獨立危險因素（<0.05），而FFA無明顯預測價值（>0.05），見表2。

2.4 預測價值評價

對上述篩選出的影響膿毒癥患者預后的危險因素APPACHE Ⅱ評分、FFA、FFA/TG，用ROC曲線下面積（area under the curve，AUC）評價各因素的預測價值，分別為（0.721±0.058，95%：0.608～0.834）、（0.755±0.056，95%：0.645～0.865）、（0.836±0.044，95%：0.750～0.922），可見FFA/TG在預測膿毒癥患者預后方面優于APPACHE-Ⅱ、FFA，見圖1。

表1 兩組患者基線資料比較

注：1mmHg=0.133kPa

表2 膿毒癥患者預后相關危險因素Logistic回歸分析

圖1 APPACHE-Ⅱ評分、FFA、FFA/TG的ROC曲線

3 討論

脂肪細胞的細胞質中積累的TG是人體能量的最大儲存庫，在膿毒癥初始階段，脂肪組織中TG分解增加[9]。一項研究表明，脂多糖能導致部分激素敏感的脂肪酶磷酸化，脂肪分解增加[10]。而脂多糖已被證明在膿毒癥時誘導炎癥反應[11]。在膿毒癥時，已經有研究發現血漿中FFA與TG的水平比健康受試者高4倍[12]。此外，脂多糖和促炎細胞因子可誘導肝臟合成TG和新生脂肪酸[13]。而膿毒癥過程中，過氧化物酶體增殖物激活受體-α下調，使FFA不能通過β-氧化充分代謝，導致FFA積累和脂肪毒性的發生，使線粒體損傷，最終導致細胞損傷[14]。

FFA介導的ED涉及多個機制，包括胰島素信號傳導和一氧化氮生成受損、氧化應激、炎癥、腎素–血管緊張素系統的激活和內皮細胞的凋亡[15]。研究表明，FFA在胰島素靶向的組織中會誘導炎癥反應，可能是與其介導的磷酸肌醇3-激酶的失活有關[16-17]。FFA升高，直接影響轉錄因子，從而觸發內皮細胞的炎癥和氧化應激[18]。此外，FFA還可促進內皮祖細胞的凋亡或者壞死，并介導內皮祖細胞的多種有害作用[19-20]。Steinberg等[21]研究表明，FFA水平升高會損害內皮依賴性的血管的舒張功能，而不影響內皮非依賴性血管，表明FFA對內皮細胞中一氧化氮的產生具有特定的抑制作用。另一項研究證實了FFA作用于內皮細胞鈣信號傳導和隨后的內皮型一氧化氮合酶活性，導致一氧化氮生成減少[22]。此外，研究表明，FFA在誘導吡啉結構域蛋3炎癥小體方面的作用可以導致內皮細胞通透性的增加[23]。

目前膿毒癥患者血脂代謝方面的研究仍然偏少，關于FFA與膿毒癥的研究更是罕見。黃雨晴等[24]研究提示血清總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇可以作為預測膿毒癥預后的指標。劉霖敏等[25]回顧了膿毒癥患者血脂水平，發現總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇及高密度脂蛋白膽固醇可作為預測膿毒癥預后的良好指標。國外一項系統性綜述提示血脂水平，尤其是高密度脂蛋白膽固醇水平與膿毒血癥炎癥反應的強度有關，與預后存在一定的關系[26]。晉正敏等[27]研究了影響膿毒癥患者預后的因素，認為年齡、APACHE Ⅱ評分、血乳酸、血降鈣素原及血清白蛋白是獨立危險因素。而本研究中年齡、血降鈣素原、血清白蛋白、血漿總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇濃度不同預后組差異均無統計學意義，多因素Logistic分析也未納入，可能與樣本量較少有關，但APPACHE-Ⅱ對于膿毒癥的預后預測是有價值的。有研究顯示，肥胖人群表現出較高的全身血漿FFA轉化率，僅提高脂肪量可能就足以提高血漿FFA的含量，基礎血脂水平可能影響基礎的FFA水平[28]。本研究發現，FFA與膿毒癥患者的預后相關，但考慮到不同患者基礎血脂水平的差距，以FFA與TG的比值進行研究，發現FFA/TG比單獨FFA具有較高的AUC，且比APPACHE-Ⅱ評分的預測價值更大。

綜上所述，在膿毒癥短期預后預測方面，APPACHE-Ⅱ評分、FFA/TG是膿毒癥患者死亡的獨立危險因素，而FFA/TG預測價值更大，能提示膿毒癥患者的嚴重程度，考慮FFA提示膿毒癥患者能量代謝異常，后續可以進行相關能量代謝方面的研究。

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Prognostic value of plasma free fatty acid to triglyceride ratio in patients with sepsis

Department of Intensive Care Unit, Huzhou Central Hospital, Huzhou 313000, Zhejiang, China

To investigate the value of plasma free fatty acid (FFA) and triglyceride (TG) ratio in predicting the prognosis of sepsis.Electronic case information of all patients with sepsis admitted to the Department of Intensive Care Unit Huzhou Central Hospital from January 2019 to December 2020 was collected, and patients meeting the diagnostic criteria for sepsis were included. The patient’s ICU case information and laboratory test data were collected, and the patients were divided into two groups according to their prognosis: survival group (=40) and death group (=38). The differences of baseline data and laboratory indexes were compared between the two groups, and the single factor indexes affecting prognosis were screened out for Logistic regression analysis and receiver operator characteristic (ROC) curve analysis.In univariate analysis, APPACH-Ⅱ score, FFA and FFA/TG in death group were significantly higher than those in survival group (<0.001), and TG, total cholesterol, high density lipoprotein and low density lipoprotein showed no significant difference between the two groups (=0.215, 0.992, 0.124 and 0.695, respectively). There was no statistically significant difference in the companion of other baseline data between two groups. Multivariate Logistic analysis showed that APPACH-Ⅱ score, FFA and FFA/TG were the independent risk factors affecting the prognosis of sepsis patients (<0.05). Area under the curve (AUC) of ROC curev was used to evaluate the predictive value of APPACHE-Ⅱ score, FFA and FFA/TG (0.721±0.058) (0.755±0.056), (0.836±0.044),all<0.001. FFA/TG was superior to APPACHE-Ⅱ and FFA in predicting the prognosis of patients with sepsis.Lipid metabolism disorders exist in patients with sepsis. The prognostic value of FFA/TG in predicting sepsis patients is better than that of APPACHE-Ⅱ score, and the higher the ratio, the worse the prognosis.

Free fatty acids; Triglycerides; Sepsis; Prognosis value

R63

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.18.005

湖州市科技局公益性應用研究項目（2019GYB10）

謝波，電子信箱：wxystcd@163.com

（2022–09–19）

（2023–05–26）