地舒單抗治療前列腺癌骨轉移疼痛的臨床研究

李想，陳炳，鄔嘉波，吳海如，俞加法

·論 著·

地舒單抗治療前列腺癌骨轉移疼痛的臨床研究

李想，陳炳，鄔嘉波，吳海如，俞加法

舟山醫院泌尿外科，浙江舟山 316000

探討唑來膦酸和地舒單抗輔助去勢療法治療前列腺癌骨轉移疼痛的臨床療效。選取舟山醫院2022年1—6月收治的前列腺癌骨轉移疼痛患者84例，采用隨機數字表法分為對照組和試驗組，每組各42例；兩組均采用去勢療法治療，對照組給予唑來膦酸輔助治療，試驗組采用地舒單抗治療，比較兩組的客觀緩解率、治療前后視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS）、卡氏評分及安全性。對照組和試驗組客觀緩解率分別為71.43%（30/42），80.95%（34/42）；兩組客觀緩解率比較，差異無統計學意義（>0.05）。兩組治療后3、6及12個月VAS評分均顯著低于治療前（<0.05）；試驗組治療后上述時間點VAS評分分別為（4.89±1.07）分、（2.26±0.71）分、（1.03±0.49）分，分別顯著低于對照組的（5.68±1.32）分、（3.59±1.15）分、（1.95±0.65）分（<0.05）。兩組治療后3、6及12個月卡氏評分均顯著高于治療前（<0.05）；試驗組治療后上述時間點卡氏評分分別為（60.69±6.65）分、（72.27±7.31）分、（80.10±9.57）分，均顯著高于對照組的（55.36±4.97）分、（60.30±5.83）分、（69.65±7.45）分，差異有統計學意義（<0.05）。對照組和試驗組不良反應發生率分別為7.14%（3/42）、2.38%（1/42），兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（>0.05）。相較于唑來膦酸，地舒單抗輔助去勢療法治療前列腺癌骨轉移疼痛可有效緩解疼痛癥狀，改善生活質量，且安全性良好。

地舒單抗；唑來膦酸；去勢療法；前列腺癌；骨轉移；疼痛

前列腺癌是男性常見泌尿系統惡性腫瘤之一，我國每年新發病例數超過11萬。骨骼是前列腺癌主要轉移部位，隨之產生的病理性骨折、脊髓壓迫及骨痛等骨相關事件已成為影響患者生活質量及遠期預后的重要原因[1-2]。已有研究顯示，60%～75%前列腺癌骨轉移患者確診時已發生嚴重骨痛癥狀，給日常工作生活帶來極大困擾[3]。以骨痛為代表的骨相關事件伴隨前列腺癌骨轉移患者病情發生、發展全過程，給患者、家庭及社會帶來沉重經濟負擔[4]。唑來膦酸屬于強效雙膦酸鹽類骨改良藥物，近年來已被廣泛用于骨相關事件的防治，但相當部分患者病情控制效果不佳，且腎毒性問題也使得其臨床應用受限[5]。地舒單抗屬于人免疫球蛋白G2單克隆抗體，已被證實能夠有效降低破骨細胞分化、活性及存活，抑制骨吸收，有助于延長首次骨相關事件發生時間，且基本無腎毒性[6]。因此，本研究前瞻性納入舟山醫院2022年1—6月收治前列腺癌骨轉移疼痛患者84例，探討唑來膦酸和地舒單抗輔助去勢療法治療前列腺癌骨轉移疼痛臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取舟山醫院2022年1—6月收治的前列腺癌骨轉移疼痛患者84例，采用隨機數字表法分為對照組和試驗組，每組各42例。對照組年齡56～82歲，平均（67.37±5.69）歲，轉移部位：肩胛骨15例，脊柱14例，胸骨8例，肋骨5例。試驗組年齡54～81歲，平均（66.89±5.60）歲，根據轉移部位：肩胛骨18例，脊柱13例，胸骨8例，肋骨3例，兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（>0.05）。本研究方案經舟山醫院倫理委員會批準[倫理審批號：（2021）倫審第（007）號]，且患者均簽署知情同意書。

1.2 納入排除標準

納入標準：①經B超、前列腺磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI），前列腺增強電子計算機斷層掃描（computed tomography，CT），前列腺穿刺活檢術檢查等初次確診為晚期前列腺癌伴骨轉移；②前列腺癌病灶骨轉移依據：X線、CT、MRI、骨掃描或正電子發射斷層-X線計算機斷層組合系統檢查證實存在骨轉移性病灶[6]；③血清鈣2.0～2.9mmol/L；④東部腫瘤協作組身體狀態評分0～3分；⑤肌酐清除率<30ml/min；⑥生存期預計≥3個月。排除標準：①前列腺組織標本病理學結果為神經內分泌前列腺癌，包括小細胞癌、肉瘤；②激素使用禁忌證，如活動性感染、人類免疫缺陷病毒等免疫性疾病；③存在需要長期口服激素的慢性病；④存在有垂體或腎上腺功能障礙的病史；⑤嚴重甲狀腺功能障礙、肝功能障礙、心腦血管疾病等；⑥既往或目前使用雙膦酸鹽的患者；⑦對研究中所涉及的藥物過敏。

1.3 治療方法

兩組患者均采用一線內分泌治療藥物去勢，比卡魯胺片（批準文號：國藥準字J20150050，生產單位：阿斯利康制藥有限公司，規格：50mg×28片）50mg，每日1次口服。對照組予唑來膦酸（批準文號：國藥準字H20041346，生產單位：天晴依泰藥業，規格：5ml∶4mg）每次4mg，用100ml 0.9%氯化鈉注射液稀釋后靜滴，每4周給藥1次；碳酸鈣D3片（批準文號：國藥準字H10950029，惠氏制藥有限公司，規格：600mg/30片）每日1片口服；維生素D滴劑[批準文號：國藥準字H2019329，生產單位：華夏國藥（菏澤）制藥有限公司，每粒含維生素D3 400單位]每日1粒口服。試驗組予地舒單抗注射液[：S20190025，生產單位：百濟神州生物藥業有限公司，規格：120mg（1.7ml）/瓶]120mg皮下注射，每4周注射1次。兩組均治療12個月。

1.4 觀察指標

①骨轉移灶的復查評價標準：治療后3個月復查X線、CT、MRI或骨掃描等評價療效：完全緩解（complete response，CR）：所有病灶完全消失至少4周；部分緩解（partial response，PR）：溶骨性病灶的體積部分縮小，或溶骨性病灶出現鈣化，成骨性灶密度減低；穩定（no change，NC）：病灶沒有明顯的變化；疾病進展（progression of disease，PD）：病灶增大或出現新病灶[7]。②疼痛程度評估采用視覺模擬評分法（visual analogue scale，VAS），分值0～10分，其中0分為未感疼痛，10分為疼痛難忍需要藥物控制，分值越高提示疼痛越嚴重[8]。③生活質量評價采用卡氏評分法，分值0～100分，0分為死亡或病危，100分為生活正常，狀態良好，分值越高，提示生活質量越佳[8]。④記錄治療過程中不良反應，包括胃腸道不適、發熱及低鈣血癥等。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 兩組客觀緩解率比較

對照組和試驗組客觀緩解率分別為71.43%（30/42），80.95%（34/42）；兩組患者客觀緩解率比較，差異無統計學意義（2=1.05，>0.05），見表1。

表1 兩組患者客觀緩解率比較

2.2 兩組患者治療前后VAS評分比較

兩組患者治療后3個月、6個月及12個月VAS評分均顯著低于治療前（<0.05）；試驗組治療后上述時間點VAS評分分別顯著低于對照組，差異有統計學意義（<0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后VAS評分比較（，分）

注：與治療前比較，*<0.05；與對照組比較，#<0.05

2.3 兩組患者治療前后卡氏評分比較

兩組患者治療后3個月、6個月及12個月卡氏評分均顯著高于治療前（<0.05）；試驗組治療后上述時間點卡氏評分分別顯著高于對照組（<0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后卡氏評分比較（，分）

注：與治療前比較，*<0.05；與對照組比較，#<0.05

2.4 兩組不良反應比較

對照組和試驗組不良反應發生率分別為7.14%（3/42），2.38%（1/42），兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（2=0.263，>0.05）。

3 討論

前列腺癌在男性惡性腫瘤死亡率方面高居第2位，近年來發現其在我國發病率逐年升高，且部分前列腺癌患者在第一次確診時就已經發生轉移[9]。我國每年新增約14.5萬前列腺癌患者，其中65%～90%患者在進展過程中會發生骨轉移，如果骨轉移未接受進一步治療，近1/2患者在確診后1年內發生骨相關事件[10]。骨相關事件是指在惡性腫瘤骨轉移或骨病患者中，由于疾病進展帶來的一系列骨并發癥的總稱[11]。骨相關事件是一組事件，常作為研究終點用于評價治療惡性腫瘤骨轉移的療效，主要包括病理性骨折、骨放療、骨手術、脊髓壓迫、惡性高鈣血癥、骨痛等[12]。各種骨相關事件均顯著降低前列腺癌骨轉移患者生活質量，還給患者造成沉重的經濟負擔[13]。

歐洲腫瘤內科骨健康指南對于骨轉移患者骨靶向藥物的應用推薦：骨轉移診斷后即應開始骨靶向藥物治療，合并骨轉移的晚期肺癌、腎癌和其他實體瘤患者，如果患者的預期壽命>3個月，且存在骨并發癥高風險，應給予地舒單抗或唑來膦酸治療[14]。雙膦酸鹽是使用廣泛的抗骨重吸收藥物，是降低骨轉移患者的骨相關事件風險的標準治療，針對不同適應證的雙膦酸鹽已得到監管機構的批準，包括阿侖膦酸鈉、依替膦酸鹽、伊班膦酸鹽、帕米膦酸鈉、利塞膦酸鈉、唑來磷酸等，其中僅兩種靜脈注射制劑被全球監管機構批準用于降低骨轉移患者的骨相關事件風險，即帕米膦酸鈉和唑來膦酸[15]。

唑林磷酸是前列腺癌骨轉移治療常用藥物之一，具有抑制骨吸收和破骨細胞活動的雙重作用，同時其還能夠誘導破骨干細胞死亡；唑來膦酸進入人體后可附著于骨骼中羥磷酸灰石晶體，并被破骨細胞吸收后富集滯留于細胞質中，抑制破骨細胞活性和抗吸收作用，進而緩解或延遲腫瘤造成的溶骨性改變，降低溶骨性骨轉移所引發的病理性骨折，最終達到減輕或消除患者疼痛的效果[16]。靜脈滴注唑來膦酸目前已被廣泛用于前列腺癌骨轉移患者骨相關事件的防治中，但唑來膦酸長時間應用可能對患者產生一系列嚴重并發癥，如可能導致低鈣血癥、低磷血癥和下頜骨壞死等，在使用時需要監測患者病情變化，同時給予對癥治療。對于肌酐清除率<30ml/min的患者，不建議給予唑來膦酸治療[17]。

地舒單抗屬于針對骨骼重塑通路全人源單克隆抗體，具有破骨細胞骨吸收抑制作用，在人體內通過結合核因子κB受體激活蛋白配體，阻止核因子κB受體激活蛋白配體和NF-κB受體激活蛋白相互作用，從而抑制骨吸收[18]。同時地舒單抗可還可緊密結合核因子κB受體激活蛋白配體，與雙膦酸鹽類藥物不同，地舒單抗能同時抑制成熟破骨細胞骨吸收和拮抗破骨細胞存活[19]。

2020年歐洲泌尿外科協會前列腺癌指南去勢抵抗性轉移性前列腺癌患者中，地舒單抗（每4周皮下注射120mg）與唑來膦酸（每4周靜脈注射4mg）相比，在降低前列腺癌骨轉移患者骨相關事件發生率方面與唑來膦酸同等有效，并能夠顯著延緩首次骨相關事件發生時間，且地舒單抗較少影響腎功能，其較唑來膦酸更適合與一線化療聯合應用[20]。地舒單抗能夠減輕骨轉移病灶炎癥反應，緩解骨疼痛癥狀；同時破骨細胞吸收地舒單抗后分化功能被抑制，活性明顯下降，可進一步抑制腫瘤細胞骨侵犯，延緩溶骨性改變，對于減輕轉移部位疼痛具有重要作用。此外，地舒單抗還能夠提升骨轉移局部微環境pH值，減輕酸性物質對于病灶的刺激，最終達到降低或消除疼痛的目的；而在藥代動力學方面，地舒單抗個體差異極小，進入人體后被迅速吸收，單次給藥作用時間可達9個月[21]。

本研究中，兩組患者客觀緩解率比較，差異無統計學意義（>0.05）。有報道認為地舒單抗輔助治療前列腺癌骨轉移有助于提高疾病緩解率，延長總生存時間[22]，但本次研究未支持這一觀點，筆者認為可能與納入樣本量較少，此后續將進一步通過擴大樣本量驗證。同時試驗組治療后3個月、6個月及12個月點VAS評分均顯著高于對照組；試驗組治療后3個月、6個月及12個月卡氏評分均顯著高于對照組，證實前列腺癌骨轉移疼痛患者接受地舒單抗治療在減輕疼痛癥狀及提高生活質量方面具有優勢，而此優勢主要與地舒單抗能夠在抑制成熟破骨細胞骨吸收同時拮抗破骨細胞形成有關，而疼痛癥狀嚴重程度可直接影響生活質量。此外兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義，提示地舒單抗輔助去勢療法用于前列腺癌骨轉移疼痛患者治療安全性良好，僅1例見低鈣血癥，且經對癥治療后血鈣水平恢復正常，未影響后續臨床治療。

綜上所述，相較于唑來膦酸，地舒單抗輔助去勢療法治療前列腺癌骨轉移疼痛可有效緩解疼痛癥狀，改善患者生活質量，且安全性良好。

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Clinical study of Denosumab in the treatment of pain caused by bone metastasis of prostate cancer

Department of Urology, Zhoushan Hospital, Zhoushan 316000, Zhejiang,China

To investigate the clinical efficacy of Zoledronic acid and Denosumab in the treatment of bone metastasis pain of prostate cancer.A total of 84 patients with prostate cancer bone metastasis pain admitted to Zhoushan Hospital from January to June 2022 were randomly divided into control group and experimental group using the number table method, with 42 patients in each group. Both groups were treated with castration therapy, the control group was treated with zoledronic acid as an adjuvant therapy, and the test group was treated with Denosumab therapy. The objective remission rate, visual analogue scale (VAS) before and after treatment, Carlsberg score and safety of the two groups were compared. The objective response rates of the control group and the experimental group were 71.43% (30/42) and 80.95% (34/42), respectively; There was no statistically significant difference in objective response rates between the two groups (>0.05). The VAS scores of both groups at 3, 6, and 12 months after treatment were significantly lower than before treatment (<0.05); After treatment, the VAS scores of the experimental group at the above time points were (4.89±1.07) points, (2.26±0.71) points, and (1.03±0.49) points, which were significantly lower than the control group’s (5.68±1.32) points, (3.59±1.15) points, and (1.95±0.65) points (<0.05). After 3, 6, and 12 months of treatment, the Karst scores of both groups were significantly higher than before treatment (<0.05); After treatment, the Karst scores of the experimental group at the above time points were (60.69±6.65) points, (72.27±7.31) points, and (80.10±9.57) points, which were significantly higher than the control group’s (55.36±4.97) points, (60.30±5.83) points, and (69.65±7.45) points (<0.05). The incidence of adverse reactions in the control group and the experimental group were 7.14% (3/42) and 2.38% (1/42), respectively. There was no statistically significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups (>0.05).Compared with zoledronic acid, Denosumab assisted castration therapy can effectively relieve pain symptoms, improve quality of life, and has good safety.

Denosumab; Zoledronic acid; Castration therapy; Prostate cancer; Bone metastasis; Pain

R737.25

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.18.004

（2022–10–09）

（2023–06–21）

舟山市醫藥衛生科技計劃項目（2021YA04）

李想，電子信箱：zhoushanyiyuan@163.com