腹腔灌注化療聯合加熱治療對于中晚期消化道腫瘤的有效性及安全性分析

王殿棟，辛佳音

1.包頭市包頭醫學院第二附屬醫院介入科，內蒙古包頭 014000；2.包頭市包頭醫學院第一附屬醫院老年科，內蒙古包頭 014000

消化道腫瘤是臨床中發病率較高的腫瘤病變，在發病初期消化道腫瘤患者缺乏明顯的臨床癥狀和表現，主要可出現腹痛、腹瀉等消化道癥狀，易與其他消化系統疾病混淆，當患者出現典型的臨床癥狀表現時多提示腫瘤疾病已經進展到了中晚期，治療難度更大[1-2]。目前臨床中對于消化道腫瘤的治療以手術方法為主，這也是當前治療早期消化道腫瘤的最有效方法，但對腫瘤細胞不斷擴散和轉移的中晚期患者來說，手術不僅已經無法獲得理想的臨床療效，還會對患者的機體造成嚴重的創傷。化療方案的應用雖然有良好的療效，但免疫功能下降、血小板和白細胞減少、肝腎功能損傷等不良反應風險較高，因此需要與其他治療聯合應用，在提升臨床療效的同時保證治療安全性。加熱治療方案利用正常細胞和腫瘤細胞對于熱敏感度的明顯差異性進行加熱處理，從而提升化療效果[3]。為探究中晚期消化道腫瘤患者的治療中應用腹腔灌注化療聯合加熱治療的有效性和安全性，本研究選取2018年1 月—2020 年12 月包頭市包頭醫學院第二附屬醫院收治的92 例中晚期消化道腫瘤患者，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院收治的92 例中晚期消化道腫瘤患者，通過抽簽的方式隨機分為對照組和觀察組，各46例。對照組男28 例，女18 例；年齡42～68 歲，平均（55.63±3.45）歲；疾病類型：食管癌14 例，胃癌17例，結直腸癌10 例，胰腺癌5 例；合并基礎病：糖尿病16 例，高血壓17 例，冠心病13 例。觀察組中男25 例，女21 例；年齡43～70 歲，平均（55.68±3.51）歲；疾病類型：食管癌12 例，胃癌16 例，結直腸癌12例，胰腺癌6 例；合并基礎病：糖尿病19 例，高血壓15 例，冠心病12 例。兩組研究對象一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經本院醫學倫理委員會批準。

1.2 納入與排除標準

納入標準：患者進行影像學檢查、內鏡檢查或病理檢查確診為消化道腫瘤，TNM 分期為Ⅲ～Ⅳ期，屬于中晚期腫瘤；符合腹腔灌注化療及加熱治療指征、適應證；卡氏評分達到70 分及以上；預計生存期至少半年；患者及家屬均已知曉研究的目的與內容，自愿在同意書上簽字。

排除標準：缺乏治療依從性者；合并其他系統惡性腫瘤病變者；合并自身免疫系統病變者；合并嚴重肝腎功能障礙者；對研究用藥過敏者；合并精神病變者。

1.3 方法

對照組給予單純腹腔灌注化療干預。在患者右髂前上棘處到臍外側的1/3 處，或左腹部對應處常規穿刺，經此將中心靜脈導管置入患者的腹腔中，若患者合并腹水，則需要先將腹水引流出來，在經導管將化療藥物灌注至患者腹腔中?；熕幬餅?0 mg 注射用順鉑（國藥準字H37021358；規格：10 mg）及1 g 氟尿嘧啶注射液（國藥準字H31020593；規格：10 mL∶0.25 g），將藥物與1 500 mL生理鹽水混合后進行交替灌注給藥，同時灌注鹽酸利多卡因注射液（國藥準字H65020295；規格：5 mL∶0.1 g）5 mL，呋塞米注射液（國藥準字H44022146；規格：2 mL∶20 mg）20 mg 以及醋酸地塞米松注射液（國藥準字H51020513；規格：0.5 mL∶2.5 mg）10 mg，促進藥物吸收并預防化學性腹膜炎。治療2 次/周，連續治療3 周為1 療程，共治療4 療程。灌注藥物后告知患者翻身1 次/15 min，增加藥物和腹腔的接觸面積。

觀察組在腹腔灌注化療基礎上進行加熱治療。腹腔灌注化療方法與對照組操作一致，選擇南京恒埔偉業科技股份有限公司的HY7000-II 射頻腫瘤熱療機為患者開展加熱治療，設定儀器功率在70～80 W，單次加熱治療時間在30～60 min，設定治療深度在7～14 cm，在化療的第1 天和第8 天均需進行加熱治療，完成加熱治療后需要開展常規對癥支持治療及靜脈輸液治療，連續治療3 周為1 療程，共治療4 療程。

1.4 觀察指標

①臨床療效評定標準[4]：經過治療后患者癥狀體征基本消失，影像學及實驗室檢查結果顯示各指標基本恢復正常，腫瘤病灶已消失可評定為完全緩解；經過治療后患者癥狀體征有所改善，影像學及實驗室檢查結果顯示各指標均有好轉，腫瘤病灶體積縮小至少50%可評定為部分緩解；經過治療后患者癥狀體征無明顯改善，影像學及實驗室檢查結果顯示各指標無顯著改變，腫瘤病灶體積增加25%以下可評定為穩定；經過治療后患者癥狀體征、影像學及實驗室檢查結果顯示各指標均有加重或惡化，腫瘤體積增加25%以上可評定為進展。臨床治療總有效率為完全緩解率和部分緩解率之和。

②參考美國國家癌癥研究所常見毒性標準對患者惡心嘔吐、口腔潰瘍、血小板減少及白細胞減少等不良反應分級進行評定，結果分為Ⅰ～Ⅳ級[5]。具體標準：惡心嘔吐Ⅰ級為可正常進食且24 h 內嘔吐1次，Ⅱ級為進食量下降但仍可進食，24 h 后內嘔吐2～5 次，Ⅲ級為無法進食且24 h 內嘔吐6～10 次，Ⅳ級為無法進食且24 h 內嘔吐10 次以上或需要輸液；口腔潰瘍Ⅰ級為潰瘍無痛且有紅斑及輕微口瘡，Ⅱ級為有疼痛性紅斑潰瘍及水腫，可進食，Ⅲ級為有疼痛性紅斑潰瘍及水腫，不可進食，Ⅳ級為需要腸內外營養支持；血小板（×1000）減少Ⅰ級為75.0～正常值，Ⅱ級為50.0～74.9，Ⅲ級為25.0～49.9，Ⅳ級為25.0 以下；白細胞（×1000）減少Ⅰ級為3.0～3.9，Ⅱ級為2.0～2.9，Ⅲ級為1.0～1.9，Ⅳ級為1.0以下。

③腫瘤標志物包括糖鏈抗原199（carbohydrate antigen, CA199）和血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA），治療前后分別采集患者空腹肘靜脈血樣3 mL，在離心機中按照3 500 r/min 的速度離心處理10 min，設置離心半徑10 cm，離心溫度為0 ℃，獲取上層血清，通過酶聯免疫吸附法對腫瘤標志物水平進行測定。

④免疫功能指標包括CD3+、CD4+、CD4+/CD8+和自然殺傷細胞（natural killer cell, NK），在治療前后抽取患者空腹狀態下外周血樣3 mL，根據說明書流程通過流式細胞檢測儀進行測定。

1.5 統計方法

采用SPSS 26.0 統計學軟件處理數據，符合正態分布的計量資料以（±s）表示，進行t檢驗；計數資料以[n(%)]表示，進行χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組總有效率為86.69%，高于對照組的67.39%，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表 1 兩組患者臨床療效比較[n(%)]

2.2 兩組患者治療前后腫瘤標志物水平比較

治療前，兩組患者腫瘤標志物對比，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組患者的腫瘤標志物水平比對照組低，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表 2 兩組患者治療前后腫瘤標志物水平比較(±s)

表 2 兩組患者治療前后腫瘤標志物水平比較(±s)

組別觀察組（n=46）對照組（n=46）t 值P 值CA199（U/mL）治療前123.58±25.46 123.62±25.54 0.008 0.994治療后33.65±4.16 82.47±5.77 46.549＜0.001 CEA（μg/L）治療前57.82±3.57 57.86±3.62 0.053 0.958治療后8.13±0.65 22.78±0.94 86.942＜0.001

2.3 兩組患者治療前后免疫功能指標比較

治療前，兩組患者免疫功能指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組患者的免疫功能指標比對照組更高，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

2.4 兩組患者不良反應情況比較

兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

3 討論

消化道腫瘤在臨床中具有較高的發生率，常見的消化道腫瘤類型包括食管癌、胃癌、腸癌、胰腺癌等，由于該類病變的早期缺乏典型臨床癥狀，多表現為腹痛、腹瀉等，易與其他消化系統良性病變相混淆，而當患者出現特異性腫瘤病變的癥狀表現時，很多患者的病情已經進展到了中晚期，相比早期病變來說，中晚期消化道腫瘤細胞的擴散和轉移風險更高，故此時采取手術治療無法獲得更確切的臨床療效，需要進行化療藥物治療，以殺滅腫瘤細胞，抑制病情進展，保證臨床療效[6-8]。

順鉑、氟尿嘧啶等均為中晚期消化道腫瘤治療中的常用化療藥物，以往應用較多的口服、靜脈注射等給藥方式雖然操作簡單，但見效慢，而腹腔灌注給藥方法則可以有效保證腹腔內局部藥物濃度，有效發揮藥物功效[9-11]。順鉑、氟尿嘧啶共同應用能夠發揮協同作用，其中順鉑屬于廣譜非周期特異性抗癌藥物，有良好的水溶性且分子量較大，具備較強的穿透能力；氟尿嘧啶經腹腔灌注給藥可在腹腔液中獲得最高的濃度，腹腔液以及門靜脈血藥物濃度均明顯高于股靜脈處的血藥濃度。雖然化療方案的實施能夠有效抑制患者的病情，但也具有較高的不良反應風險，因此可聯合加熱治療方案鞏固患者的療效[12]。由于腫瘤組織和患者的正常組織對高熱的敏感度有一定差異性，因此加熱治療的原理指的是對化療藥物進行一定加溫處理，提升腫瘤組織和細胞溫度，更好的發揮藥物的功效以促進腫瘤細胞滅亡，并對正常組織給予保護，以免受損。目前臨床中的加熱療法包括全身加熱、局部加熱兩種類型，全身加熱的操作相對復雜，發生不良反應風險較高，故應用比較受限；局部加熱則具有操作簡單、安全性高且效果好的特點，在化療輔助治療中應用較多[13]。在此次研究中對照組患者給予常規腹腔灌注化療，觀察組基于此進行加熱治療，結果顯示觀察組患者臨床療效更高，腫瘤標志物、免疫功能改善更明顯（P＜0.05），兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。在王東琴等[14]的研究中，觀察組總有效率86.27%高于對照組的66.67%，觀察治療后CA199（30.23±5.01）U/mL，CEA（8.01±1.02）μg/L，對照組CA199 為（86.43±7.01）U/mL，CEA（34.01±6.01）μg/L，本研究中對照組總有效率為86.69%，對照組為67.39%（P＜0.05），兩研究結果具有一致性。提示腹腔灌注化療聯合加熱療法可有效提升中晚期消化道腫瘤患者的治療效果，對其免疫功能及病情有確切的改善作用，且不會增加治療風險，具有較高的臨床推廣價值?；颊叩恼＝M織有較大血流量，開展加熱療法后可擴張血管以進一步增加血流量并發揮散熱作用，腫瘤組織內的血管結構相對雜亂且生長畸形，缺乏良好的散熱能力，但其儲存熱能的作用明顯，而大量熱能對腫瘤細胞DNA、RNA 和蛋白質合成有良好的抑制作用，可有效阻斷腫瘤細胞增殖與分化，從而抑制腫瘤進展。此外高熱還可以增強NK、T 淋巴細胞活性，能夠提升患者的免疫功能和對抗腫瘤的能力，還可以對腫瘤細胞膜結、功能進行改變，以阻止腫瘤細胞增殖，鞏固化療效果。

綜上所述，在中晚期消化道腫瘤患者的臨床治療中聯合開展腹腔灌注化療與加熱治療對提升患者的臨床療效有重要作用，還可以有效增強患者的免疫功能，降低腫瘤標志物含量和預防不良反應，因此值得在臨床中進行推廣應用。

表 3 兩組患者治療前后免疫功能指標比較(±s)

表 3 兩組患者治療前后免疫功能指標比較(±s)

組別觀察組（n=46）對照組（n=46）t 值P 值CD3+（%）治療前60.25±3.44 60.32±3.52 0.096 0.923治療后70.15±2.65 58.72±2.41 21.642＜0.001 CD4+（%）治療前25.13±2.32 25.16±2.37 0.061 0.951治療后33.58±2.46 25.41±2.36 16.255＜0.001 CD4+/CD8+治療前1.46±0.58 1.48±0.61 0.161 0.872治療后1.77±0.34 1.16±0.32 8.861＜0.001 NK（%）治療前14.21±2.33 14.18±2.35 0.062 0.951治療后19.42±2.65 13.74±2.56 10.455＜0.001

表 4 兩組患者不良反應情況比較[n(%)]