依達(dá)拉奉右莰醇注射液對急性大動(dòng)脈粥樣硬化型腦梗死患者炎癥反應(yīng)及不良反應(yīng)的影響

馮學(xué)才

山東省聊城市腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，山東聊城 252000

腦梗死是一種危重癥疾病，在全部腦卒中疾病中占比80%左右，致殘率、病死率較高，以老年群體為高發(fā)對象[1]。大動(dòng)脈粥樣硬化型為其中的高發(fā)性類型之一，因動(dòng)脈粥樣硬化引起血供障礙，加劇血管狹窄或者造成完全閉塞，發(fā)生腦組織缺血缺氧性壞死。在神經(jīng)內(nèi)科疾病中急性腦梗死為高發(fā)類型，具有進(jìn)展迅速的特征，在病發(fā)后24～48 h 內(nèi)發(fā)生明顯神經(jīng)功能惡化，致殘率高。目前臨床對于神經(jīng)功能惡化的病理生理研究正處于進(jìn)展階段，該過程涉及血流動(dòng)力學(xué)、興奮性毒性、血栓形成并擴(kuò)張、炎癥反應(yīng)等[2]。有較多藥物能治療大動(dòng)脈粥樣硬化型腦梗死，但不同用藥方案的臨床療效存在差異，依達(dá)拉奉屬于腦神經(jīng)保護(hù)藥物，可發(fā)揮氧自由基清除作用，減輕腦細(xì)胞過氧化損傷。右莰醇是中藥冰片的提取物。依達(dá)拉奉右莰醇注射液為2020 年批準(zhǔn)上市的新型復(fù)方制劑，現(xiàn)關(guān)于該藥治療腦梗死的研究相對較少。本研究選取2021 年8 月—2022 年8 月聊城市腫瘤醫(yī)院收治的92 例急性大動(dòng)脈粥樣硬化型腦梗死患者的臨床資料，分析依達(dá)拉奉右莰醇注射液的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院92 例急性大動(dòng)脈粥樣硬化型腦梗死患者為研究對象，基于“簡單隨機(jī)化方法”規(guī)范化劃分為對照組及觀察組，各46 例。對照組男26 例，女20 例；年齡52～79 歲，平均（67.52±6.48）歲；梗死部位：基底節(jié)區(qū)25 例、腦葉6 例、側(cè)腦室9 例、丘腦6例。觀察組男27 例，女19 例；年齡52～81 歲，平均（67.27±4.69）歲；梗死部位：基底節(jié)區(qū)26 例、腦葉4例、側(cè)腦室9 例、丘腦7 例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批后開展本研究。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①與急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)相符，參考《中國急性缺血性腦卒中》，影像學(xué)檢查證實(shí)；②病因分型為LAA 型；③首次發(fā)病，發(fā)病時(shí)間不超過48 h；④神經(jīng)功能缺損（NIHSS）評(píng)分4～18 分（非意識(shí)障礙）；⑤研究開展?jié)M足患者知情認(rèn)同且支持的要求。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重要器官功能不全者；②靜脈溶栓或機(jī)械取栓者；③嚴(yán)重感染者；④對研究所涉及用藥禁忌者；⑤近期曾接受免疫調(diào)節(jié)、糖皮質(zhì)激素類藥物者；⑥既往卒中遺留神經(jīng)功能障礙者；⑦合并房顫、心臟瓣膜疾病者。

1.3 方法

對照組：予以腦梗死常規(guī)治療，涉及抗血小板、神經(jīng)營養(yǎng)、改善循環(huán)、調(diào)脂等對癥措施。應(yīng)用拜阿司匹林腸溶片100 mg（國藥準(zhǔn)字J20171021；規(guī)格：0.1 g）配合硫酸氫氯吡格雷（國藥準(zhǔn)字J20180029；規(guī)格：75 mg）75 mg，qd，阿托伐他汀（國藥準(zhǔn)字H20051408；規(guī)格：20 mg）20 mg，qn，取10 mg 銀杏內(nèi)酯注射液（國藥準(zhǔn)字Z20110035；規(guī)格：2 mL）混合0.9%氯化鈉溶液250 mL 靜脈注射qd，取250 mg 血栓通（國藥準(zhǔn)字Z44020285；規(guī)格：2 mL∶70 mg）稀釋于0.9%氯化鈉溶液250 mL 中靜脈注射qd，取100 mL 丁苯酞注射液（國藥準(zhǔn)字H20100041；規(guī)格：100 mL∶丁苯酞25 mg 與氯化鈉0.9 g）稀釋于0.9%氯化鈉溶液250 mL 中靜脈注射tid。在治療過程中維持正常進(jìn)食，無法經(jīng)口進(jìn)食者提供腸外營養(yǎng)，及時(shí)改善血糖，控制血壓；存在腦水腫占位效應(yīng)應(yīng)用甘露醇、甘油果糖降低顱內(nèi)壓，及時(shí)對癥處理治療中出現(xiàn)的其他系統(tǒng)病變。

觀察組：對照組腦梗死常規(guī)治療計(jì)劃+依達(dá)拉奉右莰醇注射液[國藥準(zhǔn)字H20050280；規(guī)格：5 mL(10 mg∶2.5 mg)]15 mL 混合0.9%氯化鈉溶液100 mL，靜脈注射tid。兩組均持續(xù)治療治療10～14 d。

1.4 觀察指標(biāo)

①臨床總療效的判定：依據(jù)腦血管病會(huì)議制定的腦卒中神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分（NIHSS）做出判定：NIHSS 評(píng)分降低程度＞90%，0 級(jí)病殘，為治愈標(biāo)準(zhǔn)；NIHSS 評(píng)分下降區(qū)間為46%～89%，1～3 級(jí)病殘，表示為顯效；NIHSS 評(píng)分下降區(qū)間為18%～45%，表示為有效；NIHSS 評(píng)分降低或增加均＜18%，表示為無效[3]。總有效率=治愈率+顯效率+有效率。

②神經(jīng)功能缺損及預(yù)后情況：治療前、治療后3個(gè)月作為觀察指標(biāo)時(shí)間點(diǎn)，評(píng)估工具為美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale, NIHSS），分值0～42 分，評(píng)分高表示神經(jīng)缺損越嚴(yán)重；應(yīng)用改良Rankin 量表（Modified Rankin Scale, mRS）評(píng)估，總分0～6 分，0 分為無臨床癥狀，6 分為死亡，0～2 分表示患者預(yù)后良好[4]。

③炎癥因子水平：于治療前后，對患者所采集的靜脈血實(shí)施離心處理，得到血清后冷凍保存，利用酶聯(lián)免疫吸附法測定超敏C 反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactive protein, hs-CRP）、基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases, MMP-9）[5]。

④氧化應(yīng)激指標(biāo)：于治療前后，對患者所采集的靜脈血實(shí)施離心處理，得到血清后冷凍保存，利用酶聯(lián)免疫吸附法測定超氧化物歧化酶（superoxide dismutase, SOD）、丙二醛（malonic dialdehyde,MDA）水平[6]。

⑤觀察不良反應(yīng)發(fā)生發(fā)生情況，統(tǒng)計(jì)包括胃腸道不適、肝功能異常、出血性腦梗死的不良反應(yīng)總發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用(±s)表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用[n(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療總有效率比較

相較于對照組，觀察組治療總有效率更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床總有效率比較[n(%)]

2.2 兩組患者神經(jīng)功能缺損和預(yù)后評(píng)分比較

治療3 個(gè)月后，兩組NIHSS、mRS 評(píng)分均明顯降低，其中觀察組更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者神經(jīng)功能缺損和預(yù)后評(píng)分比較[(±s)，分]

表2 兩組患者神經(jīng)功能缺損和預(yù)后評(píng)分比較[(±s)，分]

組別對照組（n=46）觀察組（n=46）t 值P 值NIHSS治療前12.25±3.66 12.67±3.29 0.578 0.564治療后3 個(gè)月7.15±2.16 5.84±1.62 3.290＜0.001 mRS治療前2.96±0.52 2.89±0.48 0.670 0.504治療后3 個(gè)月1.96±0.27 1.81±0.33 2.386 0.019

2.3 兩組患者炎癥因子水平比較

治療后，兩組hs-CRP、MMP-9 水平均大幅度下降，其中觀察組更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者炎癥因子水平比較(±s)

表3 兩組患者炎癥因子水平比較(±s)

組別對照組（n=46）觀察組（n=46）t 值P 值hs-CRP（mg/L）治療前22.58±2.69 23.05±2.54 0.861 0.391治療后16.54±4.89 12.52±3.75 4.424＜0.001 MMP-9（μg/L）治療前168.25±32.58 170.58±33.14 0.340 0.734治療后102.41±22.69 87.69±20.14 3.290＜0.001

2.4 兩組患者氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

治療后，兩組SOD 水平均升高，MDA 水平均下降，相較對照組，觀察組SOD 相對高，MDA 相對低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者氧化應(yīng)激指標(biāo)比較(±s)

表4 兩組患者氧化應(yīng)激指標(biāo)比較(±s)

組別對照組（n=46）觀察組（n=46）t 值P 值SOD（mmol/L）治療前59.18±5.87 59.36±5.67 0.149 0.881治療后3 個(gè)月87.63±8.54 93.05±9.25 2.919 0.004 MDA（U/mL）治療前5.69±0.69 5.72±0.73 0.202 0.839治療后3 個(gè)月4.06±0.62 3.64±0.89 2.626 0.010

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]

3 討論

急性腦梗死即缺血性腦卒中，作為神經(jīng)內(nèi)科常見、高發(fā)性疾病的一種，主要是腦部血供障礙、缺血、缺氧，導(dǎo)致腦軟化及局限性腦組織缺血性壞死，病情兇險(xiǎn)且進(jìn)展迅速，病死率、致殘率均較高。腦梗死有較復(fù)雜的病理生理機(jī)制，多考慮鈣超載、炎癥反應(yīng)、自由基、細(xì)胞凋亡等因素。急性大動(dòng)脈粥樣硬化型腦梗死實(shí)施早期溶栓治療可取得良好預(yù)后，越來越多的人認(rèn)識(shí)到“時(shí)間即大腦、時(shí)間即生命”理念，但靜脈溶栓有嚴(yán)格的時(shí)間窗限制，在有效時(shí)間窗內(nèi)靜脈溶栓者僅占2%～5%[7]。

炎癥細(xì)胞是參與腦梗死發(fā)病機(jī)制中的一種重要因子，同時(shí)過氧化應(yīng)激是造成灌注損傷的直接因素之一[8]。大動(dòng)脈粥樣硬化型腦梗死患者，因過度氧化應(yīng)激導(dǎo)致低密度脂蛋白誘導(dǎo)形成氧化修飾低密度脂蛋白，該物質(zhì)在動(dòng)脈粥樣硬化的一系列病理生理改變中起到?jīng)Q定性因素，且腦卒中造成的神經(jīng)元凋亡、基質(zhì)金屬蛋白激活和破壞血腦屏障的病理機(jī)制中氧化應(yīng)激占關(guān)鍵地位[9]。有研究顯示，過度氧化應(yīng)激也是缺血性腦損傷建立側(cè)支循環(huán)代償?shù)闹匾獧C(jī)制[10]。因此，在腦梗死臨床治療中抗氧化應(yīng)激為重點(diǎn)。由于急性大動(dòng)脈粥樣硬化型腦梗死涉及多種復(fù)雜的病理機(jī)制，實(shí)施常規(guī)腦梗死治療可以控制疾病進(jìn)展，但仍不完善。依達(dá)拉奉為臨床氧自由基清除的常用藥，可發(fā)揮抑制慢性炎癥、神經(jīng)毒性的作用，同時(shí)可以對神經(jīng)元蛋白表達(dá)及內(nèi)皮進(jìn)行調(diào)控，有效改善內(nèi)皮細(xì)胞及神經(jīng)元損傷，且能抑制腦細(xì)胞膜質(zhì)過氧化，改善組織損傷及腦水腫[11]。右莰醇可以通過多種分子途徑保護(hù)缺血/再灌注損傷中神經(jīng)功能，抑制半胱天冬酶相關(guān)細(xì)胞凋亡，同時(shí)對腫瘤壞死因子α 等炎癥相關(guān)蛋白的合成及釋放有效抑制，從而避免腦損傷。此藥物具有高滲性，可幫助藥物透過血腦屏障，提高藥效[12]。

本研究應(yīng)用的依達(dá)拉奉右莰醇是一種新型神經(jīng)保護(hù)藥物，以4∶1 的比例配成，可以通過炎癥性、興奮性毒性、細(xì)胞凋亡、氧化性等多功能的細(xì)胞保護(hù)途徑防止缺血性腦損傷[13-14]。研究結(jié)果顯示：治療后觀察組hs-CRP、MMP-9、MDA 水平低于對照組，SOD 水平高于對照組（P＜0.05）。這表明依達(dá)拉奉右莰醇注射液具有抑制炎癥因子水平及改善氧化應(yīng)激指標(biāo)的雙靶點(diǎn)作用。治療后3 個(gè)月評(píng)估神經(jīng)功能缺損程度，觀察組治療后NIHSS、mRS 評(píng)分分別為（5.84±1.62）分、（1.81±0.33）分，低于對照組的（7.15±2.16）分、（1.96±0.27）分（P＜0.05）。在邱志浩等[2]學(xué)者研究中，應(yīng)用依達(dá)拉奉右芡醇治療，觀察組NIHSS、mRS 評(píng)分分別為（3.11±0.35）分、（1.92±0.15）分，均顯著低于對照組的（4.39±0.38）分、（2.31±0.19）分（P＜0.05），本次研究結(jié)果與其一致，證實(shí)本次研究的可靠及真實(shí)。可見，在腦梗死常規(guī)治療基礎(chǔ)上配合應(yīng)用依達(dá)拉奉右莰醇注射液，可顯著改善患者神經(jīng)功能缺損，提高預(yù)后。

綜上所述，治療急性大動(dòng)脈粥樣硬化型腦梗死臨床應(yīng)用依達(dá)拉奉右莰醇注射液，對抑制氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)發(fā)揮積極作用，實(shí)現(xiàn)對神經(jīng)功能的保護(hù)和修復(fù)，提升預(yù)后質(zhì)量。