男性卡爾曼綜合征合并先天性心臟病1例報告并文獻復習▲

葉麗姿 陽煥軍 周圣明

(孝感市第一人民醫院內分泌科,湖北省孝感市 432100)

卡爾曼綜合征是伴有嗅覺缺失或減退的特發性低促性腺激素性性腺功能減退癥(idiopathic hypogonadotropic hypogonadism,IHH),還可能合并其他非生殖相關的臨床異質性表現。卡爾曼綜合征在臨床上較為罕見,IHH總體發病率為1/100 000～10/100 000,而50%～60%的IHH為卡爾曼綜合征患者,男性發病率約為女性的5倍,以散發為主,少數呈現“家族性”特點[1]。卡爾曼綜合征主要導致患者第二性征不發育,引發不孕不育和重大的社會心理學問題,以及性激素缺乏所致的內分泌代謝異常。因此,本文報告我院內分泌科收治的1例合并先天性心臟病非生殖相關臨床異質性表現的卡爾曼綜合征患者的診治過程,并復習國內外相關文獻,旨在提高臨床醫師對該病的認識。

1 臨床資料

患者男性,53歲,因“性發育遲緩及嗅覺喪失50余年,腰背部疼痛半月余”于2020年9月7日入住我院內分泌科。患者自訴自小性器官發育較同齡人遲緩,嗅覺喪失,外生殖器呈幼稚型,如同1歲小兒;無胡須、腋毛及陰毛生長,無喉結發育,無陰莖勃起及性功能,未婚未育,聲音尖細,未予以重視及特殊診治。近半月腰背部疼痛明顯,為求進一步診治,特來我院就診。既往史:2018年7月20日至2020年4月16日患者多次因胸悶于孝感市中心醫院心內科住院治療。心臟超聲多普勒提示室間隔膜部瘤(基底部寬約1.69 cm、直徑約1.1 cm),房間隔膨脹瘤(基底部寬約2.0 cm、直徑約1.17 cm),升主動脈增寬4.0 cm;冠狀動脈及主動脈造影檢查提示左前降支近段至遠段長條囊狀擴張,回旋支近段至遠段長條囊狀擴張,其余冠狀動脈未見擴張或狹窄。故診斷為:(1)冠狀動脈擴張癥;(2)先天性心臟病,房間隔膨脹瘤,室間隔膜部瘤。患者拒絕手術治療,暫時予以拜阿司匹林腸溶片抗血小板聚集及鹽酸地爾硫卓預防血管痙攣等藥物保守治療。個人史及家族史:父母近親結婚并育有兩子一女,父母及姐姐在其兒童時期已故,死因及發育情況不詳,弟弟發育正常,已婚并育有一子一女,子女均發育正常。入院體格檢查:生命體征平穩,身高180.1 cm,體重78.1 kg,體質指數24.6 kg/m2,指間距187 cm,上部量86 cm,下部量94.1 cm;面白無須,無喉結,聲音尖細,無陰毛及腋毛,陰莖長約2.0 cm,雙側睪丸未觸及,呈幼稚型,Tanner分期1期(見圖1),無男性乳房女性化,心、肺、腹部檢查未見明顯異常。主要實驗室及影像學檢查:(1)性激素檢查(2020年9月8日),雌二醇水平<25.0 pg/mL(參考范圍為<75 pg/mL,下同),泌乳素水平為6.70 ng/mL(3.6～16.3 ng/mL),卵泡刺激素水平為1.70 mIU/mL(2.1～18.6 mIU/mL),黃體生成素水平為<0.2 mIU/mL(1.7～11.2 mIU/mL),睪酮水平為14.2 ng/dL(262～870 ng/dL),孕酮水平為0.18 ng/mL(0～0.46 ng/mL)。(2)其他相關檢查(2020年9月8日),生長激素水平為0.064 ng/mL(0.033～2.47 ng/mL),促腎上腺皮質激素水平為22.45 pg/mL(7.2～63.3 pg/mL),甲狀腺功能、皮質醇、血常規及其他生化檢查均未見明顯異常。(3)染色體核型測定(2019年12月31日),外周血染色體核型為46,XY。(4)嗅區及垂體磁共振(2019年12月31日),雙側嗅球體積縮小,左側嗅束未見,雙側嗅溝變淺,垂體飽滿(見圖2),考慮卡爾曼綜合征,建議結合臨床及實驗室檢查。(5)脊柱全平片(2020年9月8日),胸、腰椎骨質增生。(6)肝、膽、胰、脾、腎、輸尿管彩色多普勒超聲檢查(以下簡稱彩超)(2020年9月9日),肝、膽、胰、脾、輸尿管未見明顯異常,雙腎多發囊腫。(7)睪丸及附睪彩超:2020年9月9日行第一次睪丸及附睪彩超未見睪丸亦未提示隱睪,2020年9月11日上級醫師復查睪丸及附睪彩超提示隱睪可能(見圖3)。(8)腰椎雙能X線檢查(2020年9月9日),T值為-3.7,提示骨質疏松。

圖2 患者嗅區磁共振結果

圖3 患者陰囊睪丸腹股溝彩超結果

注:A左側腹股溝可見13.8 mm×13.0 mm稍低回聲團;B右側腹股溝可見15.9 mm×14.8 mm稍低回聲團。

初步診斷:(1)卡爾曼綜合征;(2)先天性心臟病、房間隔膨脹瘤、室間隔膜部瘤;(3)繼發性骨質疏松癥;(4)冠狀動脈擴張癥;(5)雙腎囊腫。2020年9月10日開始口服雄激素十一酸睪酮膠丸(N.V.Organon,國藥準字J20100060,40 mg/次, 2次/d);抗骨質疏松治療:晨起口服阿倫磷酸鈉片(杭州默沙東制藥有限公司,國藥準字J20130085,70 mg/次,1次/周),口服骨化三醇膠丸(上海羅氏制藥有限公司,國藥準字J20100056,25 μg/次,2次/d),口服碳酸鈣D3片(惠氏制藥有限公司,國藥準字H10950029,1片/次,2次/d)等。治療7 d后,患者精神、體力及腰背部疼痛較前稍好轉,建議其完善卡爾曼綜合征相關基因檢測,患者拒絕。病情好轉后于2020年9月17日出院,出院后堅持服用上述藥物。隨訪至今,患者未訴明顯腰背部疼痛,精神、體力較前有所好轉。

2 討 論

卡爾曼綜合征是一種具有臨床表型異質性和遺傳異質性的內分泌系統罕見病,除嗅覺減退或缺失、性發育遲緩這兩大基本特征外,還可合并雙手連帶運動、眼球運動異常、聽力下降、腎臟發育不全、腎上腺發育異常、先天性心臟病、智力低下、唇腭裂、牙釉質發育不全、小腦共濟失調等非生殖相關的臨床異質性表現,需要對患者進行完整的體格檢查[2]。本例患者自幼嗅覺缺失,第二性征發育遲緩,符合典型的卡爾曼綜合征臨床表現,還具有房間隔膨脹瘤、室間隔膜部瘤等先天性心臟病的異質性表現,與上述研究結果相似[2]。同時,該病患者容易出現社會心理學方面的異常,臨床工作中應多關注患者的心理健康,詢問病情及體格檢查時應盡量避開其他人員,必要時進行一對一心理咨詢[3]。

卡爾曼綜合征目前已知的遺傳方式主要有 X-連鎖隱性遺傳、常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳,其發病機制尚不明確,可能與基因突變導致胚胎早期促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone,GnRH)神經元和嗅神經元發育缺陷或共享的神經遷移通路出現障礙有關。胚胎發育過程中,起源于外胚層嗅基板的GnRH神經元與嗅神經纖維形成含有GnRH的軸突束,其通過篩板到達發育中的嗅球,然后通過前腦到達下丘腦,如果神經元的發育或者遷移過程發生障礙會出現下丘腦GnRH分泌缺陷及嗅神經萎縮。GnRH分泌缺陷會導致患者幼年時出現小陰莖、隱睪、第二性征發育遲緩、性功能障礙等IHH癥狀,嗅神經萎縮則使患者出現嗅覺減退或者缺失[4]。目前已知的與卡爾曼綜合征相關的基因主要有KAL1、WDR11、NDNF、NSMF、FGFR1、FGF8、FGF17、IL17RD、PROK2、PROKR2、HS6ST1、CHD7、SEMA3A、TUBB3、SOX10等,30%的卡爾曼綜合征病例由上述基因突變所致[5-6]。這些突變基因往往與某些特定的非生殖相關臨床表型相關聯,針對這一臨床特征進行特定基因的篩查有助于發現及診斷卡爾曼綜合征的突變基因。例如KAL1基因主要與鏡像運動、單腎發育不全相關,FGF8基因、FGFR1基因主要與唇腭裂、牙齒發育不全、指/趾畸形等相關,PROK2基因、PROKR2基因主要與肥胖、睡眠障礙相關,CHD7、SOX10、IL17RD基因主要與聽力障礙、耳聾相關[7]。WDR11基因是由Kim研究小組于2010年發現的卡爾曼綜合征的致病基因之一,其可以與編碼嗅神經元發育中的同源轉錄因子EMX1基因相互作用,導致小鼠出現卡爾曼綜合征[8]; Kim等[9]發現,敲除WDR11基因的純合子小鼠發生右心室雙出口、室間隔缺損等先天性心臟病的風險高達31%(5/16),進一步揭示了WDR11基因突變可能與卡爾曼綜合征患者非生殖相關的先天性心臟病表型相關聯。本例患者合并有房間隔膨脹瘤、室間隔膜部瘤等先天性心臟病的異質性表現,這可能與WDR11基因突變有關,建議患者進一步完善基因檢測,患者因經濟原因拒絕。

卡爾曼綜合征需完善較復雜的實驗室及影像學檢查來明確診斷。GnRH神經元發育或遷移障礙導致下丘腦-垂體-性腺軸發育異常,垂體產生的卵泡刺激素、黃體生成素減少,隨之睪丸、卵巢產生的睪酮、雌激素等亦減少,但很少累及泌乳素、生長激素、甲狀腺激素、糖皮質激素等其他內分泌激素分泌,性激素及垂體激素的測定可用于排除有無其他下丘腦、垂體病變引起的繼發性IHH[7]。雌激素、睪酮水平的持續低下常導致繼發性骨質疏松,完善雙能X線檢查可明確是否合并骨質疏松癥[10]。卡爾曼綜合征患者染色體核型正常,可與克蘭費爾特綜合征、特納綜合征等染色體異常引起的生殖器官發育異常相鑒別,但因其可出現性腺發育異常或合并非生殖相關的臨床異質性表現,需完善睪丸、子宮、卵巢、心腎等超聲檢查明確有無器官發育異常,這也可為卡爾曼綜合征表型相聯系的基因型提供一定線索。嗅腦磁共振檢查可發現患者嗅球、嗅溝、嗅束的發育異常,為診斷該疾病提供解剖學基礎,同時還可排除有無其他顱腦疾病。本例患者內分泌激素檢查示卵泡刺激素、黃體生成素、睪酮水平低,泌乳素、生長激素、促腎上腺皮質激素、皮質醇、甲狀腺激素等水平正常,染色體核型正常,雙能X線提示骨質疏松,超聲檢查示睪丸、心臟發育異常,顱腦磁共振示左側嗅束未發育、雙側嗅溝發育不良、雙側嗅球萎縮,卡爾曼綜合征臨床診斷明確。患者第一次完善睪丸及附睪彩超提示未見睪丸及隱睪,但結合卡爾曼綜合征的臨床表現,不排除性腺未發育或者妊娠期、出生前后睪丸扭轉血管栓塞致睪丸萎縮的可能,考慮隱睪可能性大,故再次復查睪丸及附睪彩超,提示陰囊未見睪丸回聲,但兩側腹股溝區可見稍低回聲團,考慮隱睪可能。建議患者進一步行人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotrophin,hCG)刺激試驗明確是否存在睪丸間質細胞。此外,患者可行GnRH興奮試驗以明確下丘腦-垂體-性腺軸是否啟動。但由于我院為基層醫院,尚未開展GnRH興奮試驗和hCG刺激試驗,故本病例缺少上述兩項檢查結果,患者今后可至上級醫院完善相關檢查。

早期診斷和早期治療是改善卡爾曼綜合征預后的關鍵因素。患者嬰幼兒時期缺乏性征發育表型,往往難以鑒別疑似患兒,只有極少數患者在新生兒期因小陰莖、隱睪就診,大部分患者在青春期晚期或者成年早期因典型的臨床表現及精確的實驗室檢查方可明確診斷。因此,大部分卡爾曼綜合征患者的診斷及治療相對滯后,預后相對較差。作為一種基因突變疾病,建立敏感、快速的基因診斷方法用于產前篩查、早期診斷已成為未來防治卡爾曼綜合征的重要內容,但由于卡爾曼綜合征致病基因的寡聚性,目前尚未建立針對卡爾曼綜合征的有效的早期基因診斷手段[11]。微小青春期的存在使得早期診斷卡爾曼綜合征成為可能。生長發育過程中GnRH的分泌有兩個高峰期,分別是新生兒期的微小青春期及青少年時期的青春期。微小青春期,新生兒的下丘腦-垂體-性腺軸處于興奮狀態,使得性激素水平往往高于幼兒期及兒童期,甚至接近青少年時期的正常低值,這是早期診斷卡爾曼綜合征的最佳窗口時期,男孩窗口期通常在出生后至6個月,女孩通常在出生后至2年[12]。有卡爾曼綜合征家族史或者有性器官發育異常的新生兒,可早期測定窗口期性激素水平,盡早診斷或排除卡爾曼綜合征可能。

卡爾曼綜合征的病理生理特征決定其外周性腺組織仍保留一定的生殖功能,若早期給予激素替代治療則可促進其第二性征的發育,采用促性腺激素或GnRH治療甚至可使部分男性患者產生精子,誘發女性患者排卵,從而獲得生育能力[13]。作為一種基因突變疾病,通過靶向基因治療,可以糾正人體錯誤的基因信息從而根治該病。然而,目前尚缺乏針對基因突變的對因治療,相信隨著分子生物學的飛速發展,卡爾曼綜合征的產前篩查、早期診斷在未來有望實現突破[11]。嗅覺障礙、腎臟發育不全等非生殖表型和性激素缺乏的生殖表型是卡爾曼綜合征的主要臨床表現,目前針對合并嗅覺障礙、腎臟發育不全、雙手連帶運動等的患者暫無特殊治療方法,針對合并唇腭裂、聽力下降、骨骼發育異常、先天性心臟病等的患者需要盡早開展手術或者專科干預,針對性激素缺乏的患者則講究個體化治療原則,根據患者不同的年齡段、對生育的要求及垂體功能狀態采取不同的治療方法,使患者恢復性功能,盡可能地恢復生育能力[14]。

卡爾曼綜合征較為理想的治療方案是盡量模擬正常的青春期生長發育過程。目前,男性卡爾曼綜合征的治療方案主要有雄激素替代療法、促性腺激素生精療法、GnRH泵生精療法。男性患者在嬰幼兒期及兒童期的治療重點在于使睪丸下降、陰莖生長。隱睪癥對患兒未來的生育能力影響較大,建議盡早手術矯正[15];微陰莖患兒應早期采取低劑量的短期性激素療法,誘導患兒陰莖發育至接近同齡人,減輕患兒及家長的心理負擔,并注意監測骨齡[16]。在患兒青春期及成年期,應使用睪丸激素促進其第二性征發育,維持骨骼健康,消除其對未來生育能力的擔憂,保持心理健康。對于有生育要求的患者,一旦達到男性化目的,則可開始刺激精子發生、成熟,GnRH泵或者hCG聯合人絕經期促性腺激素雙促生精方案均可刺激睪丸間質細胞產生睪酮、睪丸生殖細胞的增殖和成熟,誘導生精管生精[17]。當睪丸初始體積<4 mL時,可采用GnRH泵或促性腺激素聯合治療,國外已有研究結果表明,上述兩種療法的生精效果相當,但國內有研究報告,脈沖式GnRH泵療效優于促性腺激素聯合治療[18]。朱大龍等[19]開展的針對男性IHH的臨床研究顯示,人hCG聯合間斷尿卵泡刺激素序貫療法對男性IHH患者性腺發育、精子生成的作用并不劣于傳統序貫療法,但注射次數及注射費用顯著降低,可作為治療男性IHH的雙促方案。對于睪丸初始體積≥4 mL且無隱睪史的患者,可先選用hCG單一療法誘導精子發生,若治療3～6個月后射精中仍無精子,可采用人絕經期促性腺激素刺激曲細精管生精[18]。對于精子質量或數量嚴重受損的卡爾曼綜合征患者,經上述常規治療后效果欠佳時,可聯合體外受精等輔助生殖技術來提高生育能力。本例患者未婚未育,50歲后才正規就診,已錯過最佳診療時機,且合并有先天性心臟病、嚴重的骨質疏松等并發癥,患者拒絕心臟手術治療,暫時予以補充雄激素、抗骨質疏松等治療,電話隨訪5個月患者訴精神、體力、胸背部悶痛等均好轉。

3 小 結

卡爾曼綜合征是一種同時具備嗅覺障礙、先天性性腺功能減退兩個特征的罕見異質性疾病,還可合并先天性心臟病、腎臟發育不全、雙手連帶運動等其他非生殖相關表型。早期診斷和早期治療是改善卡爾曼綜合征預后的關鍵因素。有卡爾曼綜合征家族史或者性腺發育異常的患兒,應高度警惕卡爾曼綜合征可能,盡早完善性激素測定、嗅區磁共振、基因檢測等檢查明確或排除診斷。應根據患者的年齡、生育要求、垂體功能狀態等選擇激素替代治療方案,以達到維持患者第二性征發育、最大限度恢復患者生育能力的目的,而針對合并嚴重先天性心臟病的患者則應考慮手術治療。