20%與5%濃度人血白蛋白對(duì)膿毒癥患者療效研究

萬(wàn)家溪,張露 （湖北文理學(xué)院附屬醫(yī)院（襄陽(yáng)市中心醫(yī)院）,湖北 襄陽(yáng) 441021）

近年來(lái)，嚴(yán)重膿毒癥及膿毒性休克的發(fā)病率在不斷上升，每年全球新增數(shù)百萬(wàn)膿毒癥患者，其中超過(guò)1/4的患者死亡，已成為重癥醫(yī)學(xué)面臨的重要問(wèn)題[1]。白蛋白作為膿毒性休克液體復(fù)蘇中膠體液的一種，具有擴(kuò)充血管內(nèi)容量和維持膠體滲透壓的作用[2]。2021年《國(guó)際膿毒癥與膿毒癥休克管理指南》[3]中提出建議對(duì)接受大量晶體液復(fù)蘇的患者使用白蛋白，而不是僅使用晶體液。同時(shí)，國(guó)內(nèi)《人血白蛋白在危重癥患者應(yīng)用專家共識(shí)》[4]也提出，當(dāng)患者進(jìn)行充分液體復(fù)蘇后血流動(dòng)力學(xué)仍不穩(wěn)定的情況下，可考慮啟動(dòng)人血白蛋白輸注。而且國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)關(guān)于比較白蛋白與其他液體復(fù)蘇治療療效的Meta分析結(jié)果顯示，白蛋白治療可顯著降低膿毒癥及膿毒性休克患者28天和90天病死率[5-6]。

但在臨床實(shí)際工作中，白蛋白也有不同的濃度選擇，根據(jù)滲透壓不同，白蛋白溶液可分為高滲性和等滲性兩種。基于傳統(tǒng)Frank-Starling機(jī)制的認(rèn)識(shí)和臨床研究的結(jié)果，目前認(rèn)為晶體液需要膠體液容量的兩到三倍，才能達(dá)到同等的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)[7]。同時(shí)人體試驗(yàn)也表明，5%白蛋白容量擴(kuò)張效應(yīng)約等于輸注容量，而20%白蛋白容量擴(kuò)張效應(yīng)約等于輸注容量的兩倍[8-9]。故理論上使用20%人血白蛋白在復(fù)蘇過(guò)程中有“小容量復(fù)蘇”理論優(yōu)勢(shì)，然而，既往很多大型研究中往往只使用一種濃度的白蛋白，缺乏不同濃度間的比較。因此，筆者設(shè)計(jì)了在重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）中使用不同濃度白蛋白進(jìn)行早期復(fù)蘇的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本試驗(yàn)收錄從2021年4月-2022年4月在襄陽(yáng)市中心醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科住院患者，共納入1512例，后因各種原因排除1252名患者；因撤回同意書及失訪再次排除6名患者。最終，共119名患者入組使用5%白蛋白，135名患者入組使用20%白蛋白。見(jiàn)圖1。

圖1 納入流程圖

1.2 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 本試驗(yàn)是一項(xiàng)平行開放隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，包含襄陽(yáng)市中心醫(yī)院三個(gè)院區(qū)ICU收治的內(nèi)科及外科成年膿毒癥患者，其中男162例，女92例；年齡35-88歲，平均（64.32±5.99）歲。20%白蛋白制劑選取藥房提供成品制劑（奧克蘭 20%50ml）；5%白蛋白制劑選擇使用20%白蛋白 50ml+0.9%NS 150ml稀釋制成。本試驗(yàn)無(wú)盲法干預(yù)，因?yàn)?%白蛋白是由20%白蛋白通過(guò)加入0.9%氯化鈉稀釋而成，客觀上容量比20%白蛋白多，故無(wú)法實(shí)施盲法；本試驗(yàn)通過(guò)了襄陽(yáng)市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。患者已簽署知情同意書。隨機(jī)化方案選取隨機(jī)數(shù)字表法。本試驗(yàn)已在中國(guó)臨床試驗(yàn)中心注冊(cè)，注冊(cè)號(hào)為：ChiCTR2100054725。

1.3 病人選擇 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＞18歲；②符合《中國(guó)膿毒癥／膿毒性休克急診治療指南（2018）[10]中膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)。見(jiàn)圖2。

圖2 膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)

排除標(biāo)準(zhǔn)：①18歲以下患者、妊娠期婦女；②24小時(shí)內(nèi)死亡；③拒絕血液制品者；④嚴(yán)重貧血（小于60g·L-1）；⑤創(chuàng)傷性腦外傷；⑥白蛋白過(guò)敏者；⑦拒絕納入研究；⑧未進(jìn)行液體復(fù)蘇者。

1.4 試驗(yàn)實(shí)施 在患者入組后的第0天（懷疑感染時(shí)），對(duì)于檢測(cè)人血白蛋白低于30g·L-1的患者，在3h內(nèi)經(jīng)過(guò)了30ml·kg-1晶體復(fù)蘇后血流動(dòng)力學(xué)仍不穩(wěn)定的患者中，分別隨機(jī)使用5%及20%人血白蛋白，并按照使用白蛋白濃度不同分為20%白蛋白組及5%白蛋白組。治療目標(biāo)需使患者白蛋白提升并保持在30g·L-1以上，若住院期間患者白蛋白低于30g·L-1，則使用與第一次濃度相同的人血白蛋白再次補(bǔ)充。復(fù)蘇過(guò)程中的人血白蛋白用量、晶體液/膠體液用量、輸注速率及所有其他治療措施由臨床醫(yī)生決定。

收集患者一般資料（包括性別、年齡、身高、體質(zhì)指數(shù)、查爾森合并癥指數(shù)）、病情程度評(píng)分（包括APACHE II評(píng)分、SOFA評(píng)分）、血常規(guī)指標(biāo)（血紅蛋白、血小板）、肝腎功能指標(biāo)（分組前后白蛋白水平、氯離子水平、鈉離子水平、最大肌酐水平）、心肌酶功能指標(biāo)（NT-proBNP）、臨床相關(guān)數(shù)據(jù)[機(jī)械通氣比率、機(jī)械通氣時(shí)間、急性腎衰竭比率、分組后開始CRRT比率、機(jī)械通氣持續(xù)時(shí)間、分組后行腎臟替代治療患者（CRRT）、白蛋白使用液體量、累積液體輸入量、輸出量、尿量和液體平衡量、最大去甲腎上腺素輸注率]。檢測(cè)儀器采用日立7600全自動(dòng)生化分析儀，PCT采用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定，NT-proBNP采用磁微粒化學(xué)發(fā)光法。

以患者入院時(shí)間為研究起點(diǎn)，以30d是否死亡為研究終點(diǎn)。比較20%白蛋白組及5%白蛋白組一般資料、血肝腎生化指標(biāo)、臨床相關(guān)數(shù)據(jù)等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 使用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)以及t檢驗(yàn)和Mann-Whitney Utest分別進(jìn)行單變量分析，以比較分類變量和連續(xù)變量。預(yù)后影響因素通過(guò)Logistic回歸分析，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有分析均使用SPSS21.0軟件包。

2 結(jié)果

2.1 一般資料分析 對(duì)比5%白蛋白組和20%白蛋白組，兩組的基線特征相似，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

表1 一般資料分析

2.2 主要結(jié)局及臨床指標(biāo)分析 住院時(shí)間、ICU生存率、醫(yī)院生存率、30天生存率對(duì)比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；合并心力衰竭的膿毒癥患者ICU住院時(shí)間20%白蛋白組[IQR 4.5天（95% CI 2.75,10.25）]明顯低于5%白蛋白組[IQR 9.5天（95% CI 8.5,10.25）]（P＜0.05），總住院時(shí)間兩組對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見(jiàn)表2、見(jiàn)圖3）。在復(fù)蘇后48小時(shí)內(nèi)，復(fù)蘇液體用量20%白蛋白組明顯低于5%白蛋白組[IQR-500ml，95%CI（-600- -1600），P＜0.05]、總液體入量20%白蛋白組明顯低于5%白蛋白組[IQR -738ml，95%CI（-534- -1966），P＜0.05]；最大鈉離子水平20%白蛋白組低于5%白蛋白組[平均數(shù)-7.5，95%CI（-8.1- -5.7），P＜0.05]；合并心力衰竭的膿毒癥患者分組后最大NT-proBNP水平20%白蛋白組明顯低于5%白蛋白組[SD-6637pg·ml-1，95%CI（-12289- -584），P＜0.05]（見(jiàn)表3）；其余指標(biāo)對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。復(fù)蘇4小時(shí)內(nèi)使用不同濃度白蛋白組的收縮壓、舒張壓、MAP、CVP與復(fù)蘇初始相比都有明顯上升；HB有明顯下降；但5%白蛋白組與20%白蛋白組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖4。

圖3 20%白蛋白組與5%白蛋白組30d生存率曲線

圖4 使用白蛋白后4h收縮壓、舒張壓、MAP、CVP變化

表2 主要結(jié)局分析表

表3 臨床相關(guān)指標(biāo)分析

3 討論

膿毒癥目前已成為ICU患者最常見(jiàn)的疾病之一，而膿毒癥患者多伴有白蛋白不同程度的減低，其原因可能為：①血管通透性增高。正常的跨毛細(xì)血管滲漏率在感染性休克患者中可增加300%，這時(shí)白蛋白從血液移向血管外組織，形成新的平衡。②某些細(xì)胞因子的增加，如IL-1、TNF和IL-6等，抑制肝臟白蛋白的合成。③白蛋白分解增加。④攝入不足[11]。同時(shí)，眾多研究表明，使用白蛋白治療可顯著降低膿毒癥及膿毒性休克患者28天和90天病死率，但20%白蛋白與5%白蛋白對(duì)死亡率及相關(guān)器官功能指標(biāo)有無(wú)區(qū)別并無(wú)相關(guān)研究，故本研究對(duì)此進(jìn)行了臨床試驗(yàn)分析。

本研究對(duì)比了20%白蛋白組與5%白蛋白組的基線指標(biāo)后發(fā)現(xiàn)，兩組查爾森合并癥指數(shù)、APACHE II指數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這說(shuō)明兩組膿毒癥患者病情輕重程度無(wú)明顯差異。隨后對(duì)比20%與5%白蛋白對(duì)膿毒癥患者生存率影響，發(fā)現(xiàn)兩組患者生存率無(wú)明顯差異，這與Mrtensson[12]等人的研究結(jié)論一致。然而，Meziani[13]等人使用內(nèi)毒素在小鼠上建立膿毒癥模型，并分別使用兩種濃度的白蛋白進(jìn)行干預(yù)發(fā)現(xiàn)，4%的白蛋白可通過(guò)改善器官功能（如內(nèi)皮功能），從而提高膿毒癥的生存率；同時(shí)Kremer[14]等人也發(fā)現(xiàn)在小鼠膿毒癥模型中4%白蛋白通過(guò)抑制內(nèi)毒素誘導(dǎo)的炎癥和氧化應(yīng)激途徑，對(duì)小鼠存活和內(nèi)皮功能障礙均有保護(hù)作用。這與本研究結(jié)論不同，可能原因與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)未能嚴(yán)格按照血流動(dòng)力學(xué)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行復(fù)蘇及臨床試驗(yàn)樣本量過(guò)少無(wú)法得到陽(yáng)性結(jié)論有關(guān)。

對(duì)比使用5%與20%白蛋白對(duì)膿毒癥患者臟器功能影響，本研究未發(fā)現(xiàn)有器官損傷證據(jù)，機(jī)械通氣比率、機(jī)械通氣時(shí)間、急性腎衰竭比率、分組后開始CRRT比率及最大肌酐水平對(duì)比，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在肺損傷方面尚未有不同濃度白蛋白對(duì)比研究，但肺水腫的發(fā)生發(fā)展，取決于血管內(nèi)和間質(zhì)中的膠體滲透壓之間的跨毛細(xì)血管梯度，以及反作用力（如：組織特異性間質(zhì)壓力和淋巴液流速）之間的平衡，此外，肺淋巴系統(tǒng)具有使淋巴液回流速率較其他部位增加高達(dá)7倍的能力，故由此推測(cè)白蛋白水平對(duì)肺部影響較小[15]。腎臟方面，在特定情況下，輸注人血白蛋白可預(yù)防急性腎損傷，特別是針對(duì)肝硬化和自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎患者，在大量腹水穿刺引流后聯(lián)合補(bǔ)充人血白蛋白，可用于保護(hù)腎功能[16]。但在1818名膿毒癥或膿毒癥休克合并低蛋白血癥患者中給予輸注20%蛋白與標(biāo)準(zhǔn)治療進(jìn)行對(duì)比的研究中發(fā)現(xiàn)，兩組患者之間急性腎損傷發(fā)生率或需要腎替代治療率并無(wú)差異[17]。針對(duì)不同濃度白蛋白效果分析，O'Brien[18]等人選取1464名患者在對(duì)RENAL研究的二次分析發(fā)現(xiàn)，無(wú)論使用4%或20%的白蛋白治療，在死亡率或腎臟功能恢復(fù)方面并無(wú)差異。這與本研究結(jié)論相符。

本研究中使用20%白蛋白組鈉離子水平為134（4.8）mmol·L-1，明顯低于5%白蛋白組的141.5（6）mmol·L-1，這可能是與本試驗(yàn)使用的5%白蛋白是通過(guò)使用0.9%氯化鈉稀釋20%白蛋白得到。雖然成品的20%和5%白蛋白同樣含有豐富的鈉離子和氯離子，但含量上20%白蛋白仍低于5%白蛋白，研究發(fā)現(xiàn)，相比于5%白蛋白，輸注20%白蛋白可以明顯減少高鈉血癥的發(fā)生[19]。故在臨床上，對(duì)于高鈉血癥患者，可首選輸注20%白蛋白。

在容量復(fù)蘇階段，研究觀察到兩組血流動(dòng)力學(xué)的相關(guān)指標(biāo)，如血壓、MAP、CVP等，兩組對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這說(shuō)明無(wú)論使用何種濃度的白蛋白都不會(huì)影響初期復(fù)蘇效果；本研究還發(fā)現(xiàn)20%白蛋白組復(fù)蘇液體用量[IQR 1950ml（1050，2337.5）]、總液體入量[IQR 2355ml（1708.3，3047.5）]明顯低于5%白蛋白組[IQR 2450ml（2400，3062.5）]和[IQR 3093ml（2854，3767.8）]。考慮可能與以下機(jī)制相關(guān)：①高濃度白蛋白在血管內(nèi)有更高的滲透壓，可以促進(jìn)組織間隙的水反向滲透至血管內(nèi)，從而有更高的容量擴(kuò)張效應(yīng)。SAFE研究發(fā)現(xiàn)，在6997例危重病患者中將低滲的4%白蛋白與生理鹽水進(jìn)行了對(duì)比，在達(dá)到血流動(dòng)力學(xué)目標(biāo)時(shí)，白蛋白與生理鹽水的需要量之比為1∶1.4，而20%的白蛋白可使血漿的容量擴(kuò)增到白蛋白容量本身的2倍[20]。②在膿毒癥患者中，嚴(yán)重的毛細(xì)血管滲漏是基礎(chǔ)的病理變化之一[21-22]，最終的容量效應(yīng)取決于在炎癥狀態(tài)下增加的經(jīng)毛細(xì)血管逸出率（TER），在這種情況下，20%白蛋白的容量膨脹效應(yīng)是明顯被削弱的，但仍顯著高于5%白蛋白。同時(shí)本研究對(duì)于合并基礎(chǔ)病心力衰竭的膿毒癥患者亞組分析發(fā)現(xiàn)，20%白蛋白組分組后最大NT-proBNP水平[SD 14011pg·ml-1（3134）]明顯低于5%白蛋白組[SD 20648 pg·ml-1（3566）]，且ICU住院時(shí)間20%白蛋白組同樣短于5%白蛋白組。這可能與復(fù)蘇過(guò)程中使用5%白蛋白時(shí)正平衡了更多的液體相關(guān)。故在膿毒癥患者中，20%白蛋白的“小容量復(fù)蘇”優(yōu)勢(shì)仍然存在，特別是對(duì)于合并心力衰竭的患者，相比于5%白蛋白，20%白蛋白更安全且可以縮短平均住院時(shí)間。

綜上所述，在ICU膿毒癥患者中，與使用5%白蛋白的復(fù)蘇相比，使用20%白蛋白可以降低復(fù)蘇液容量需求和累積液體平衡，特別是針對(duì)合并基礎(chǔ)病心力衰竭的膿毒癥患者，使用20%白蛋白更安全并且可以縮短ICU住院時(shí)間。

局限性：①本試驗(yàn)無(wú)盲法干預(yù)，因?yàn)?%白蛋白是由20%白蛋白通過(guò)加入0.9%氯化鈉稀釋而成，客觀上容量比20%白蛋白多。②針對(duì)液體復(fù)蘇過(guò)程中的人血白蛋白用量、晶體液/膠體液用量、輸注速率及所有其他治療措施由臨床醫(yī)生決定，雖然本研究通過(guò)定標(biāo)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)來(lái)判斷臨床醫(yī)師是否達(dá)到復(fù)蘇標(biāo)準(zhǔn)，但不同病人仍有較大的差異和人為干擾因素。③本試驗(yàn)未對(duì)導(dǎo)致膿毒癥病因進(jìn)行進(jìn)一步的分組研究，特別是嚴(yán)重肝臟系統(tǒng)疾病導(dǎo)致膿毒癥的患者，此類患者白蛋白可能受到原發(fā)病影響，對(duì)最終結(jié)局造成干擾。