新生兒腹部手術史與青少年腸易激綜合征相關性研究

陳勁陽,黃歡歡,吳斌 （福建醫科大學附屬第一醫院,福建 福州 350000）

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）是一種以腹痛伴排便習慣改變為主要特征的常見的功能性腸病，嚴重影響患者的生活質量，對兒童醫療保健系統造成很大的負擔。生命早期的異常刺激，如對兒童腸道的各項侵入性手術等可能與IBS發病有一定聯系，但其具體機制尚不明確[1]。隨著小兒腹部外科的迅速發展，一些嚴重的腸道畸形，如先天性巨結腸、先天性肛門閉鎖、腸旋轉不良等可以通過外科手術的方式得到很好的預后，但患兒在得到救治的同時，所接受的腸道侵入性操作也隨之增多。對兒童腸道的侵入性操作可能通過促進腸道高敏感、干擾腸道菌群、腸道微生物感染、胃腸動力異常、應激等機制促進IBS的起病和發展。

1 小兒腹部手術史與IBS發病相關

對于兒童IBS的病因及其致病的相關危險因素，國內外學者已經進行了大量的流行病學研究。李定國[2]等人采用多級整群隨機抽樣方法對中國黑龍江省與上海市共9所學校中5403名中小學生進行流行病學問卷調查，并對IBS致病的相關危險因素進行單因素與多因素分析，發現腹部手術史等11項相關因素導致IBS危險性上升最有意義，其中腹部手術史導致IBS危險性上升約1.5倍。王焱[3]等人同樣采用多級整群隨機抽樣方法對中國秦皇島市共6所學校中840名小學生進行面對面流行病學問卷調查，并對IBS致病的相關危險因素進行單因素與多因素分析，發現腹部手術史等9個因素為最具可能性的危險因素。John M Rosen[4]等人的研究發現新生兒臍疝修補術可能增加兒童功能性胃腸病的發生率。Ford AC[5]等人認為許多其他的社會心理因素、生物學和環境因素與IBS相關，其中腹部手術史最有可能影響癥狀的嚴重程度。

2 新生兒腹部手術史相關的IBS發病機制

2.1 腸道低度炎癥與內臟高敏感性 IBS并非炎癥性疾病，且通常腸道病理解剖無異常，但許多研究顯示IBS患者腸壁中肥大細胞、淋巴細胞和腸嗜鉻細胞的數量增加[6]。腹部手術的創傷與應激可以分泌多種炎性細胞因子，如IL-6、IL-1β、TNF-α等造成腸道內持續的低度炎癥[7-9]。腸道內持續存在的低度炎癥可以破壞腸道的屏障功能，導致腸壁細胞對腔內抗原的攝取增加并成為增強免疫反應的驅動力，引起肥大細胞、淋巴細胞等不同細胞增加并分泌不同的炎性介質，這些炎性介質可能促進了內臟的高敏感性，從而導致腸易激綜合征。

2.1.1 T淋巴細胞 一些研究對IBS患兒的腸道黏膜進行活檢，發現T淋巴細胞的數目增加，同時他們嘗試對促炎細胞因子（如IL-1β、IL-6等）進行量化，以了解它們對局部免疫紊亂的影響，但迄今為止仍然沒有定論[10]。但Hanevik K[11]等人的研究證實抑制T淋巴細胞釋放細胞因子的抗炎藥美沙拉嗪可以有效治療IBS。

2.1.2 肥大細胞 研究表明肥大細胞位于腸壁靠近傳入神經末梢的位置，將感覺信息傳遞到中樞神經，聯合肥大細胞和傳入神經之間的雙向通訊，證明肥大細胞在IBS發病的內臟高敏感性機制中起到了重要的作用[12]。肥大細胞的激活導致脫顆粒和介質的釋放。類胰蛋白酶和組胺是肥大細胞脫顆粒過程中釋放的兩種主要炎癥介質。類胰蛋白酶誘導位于腸神經和內臟傳入神經上的PAR-2的激活，導致神經元長期過度興奮，而組胺可以通過與H1或H2受體的相互作用激活內臟傳入神經和腸神經元，兩者共同導致腸道感覺功能的紊亂。

2.1.3 腸嗜鉻細胞 腸嗜鉻細胞（ECCs）是一種腸內分泌細胞亞型，雖然數量較少（＜1%的總腸上皮細胞），但這些特殊的細胞卻分泌超過身體90%的血清素5-HT，并被認為可以影響消化道的多種病理生理狀態，如胃腸運動和內臟高敏感[13]。

Cremon C[14]等人的研究發現，與健康人群相比，IBS患者的5-HT陽性細胞顯著增加，而增加的5-HT有助于IBS中腹痛的發展，與內臟高敏感性相關。還有研究[15]對不同類型腸易激綜合征患者餐后血漿的5-HT進行檢測，發現腹瀉型腸易激綜合征（D-IBS）患者5-HT相對過量，而便秘型腸易激綜合征（C-IBS）患者5-HT相對不足。5-HT通過不同受體的相互作用發揮其生物活性，目前根據特征分為七組（5-HT1-7），因此針對5-HT受體的靶向藥物在有效緩解IBS癥狀的過程中具有關鍵作用。例如阿洛司瓊是一種5-HT3受體拮抗劑[16]，可以顯著改善胃腸道癥狀，包括緩解腹痛和降低結腸順應性；而5-HT4受體激動劑[17]如替加色羅可以促進胃腸動力并降低內臟的超敏反應。

2.2 干擾腸道菌群 腸道菌群是腸道的重要組成部分，且與宿主形成了一種復雜的共生關系。Nishida[18]等人的研究表明，相比于健康個體，IBS患者腸道菌群中腸桿菌科和擬桿菌屬的潛在有害細菌水平增加。腹部手術創傷會導致腸道黏膜的損害，進而造成腸道菌群移位[19]。研究發現，腹部手術后的患者體內專性厭氧菌等維持消化道平衡的重要細菌數量減少，而有害菌群如兼性厭氧菌等則會增加[20-21]。腸道菌群的失調可能通過“腦-腸-菌”軸的相互作用導致腸易激綜合征的發生。Mayer[22]等人的研究表明，IBS患者高級神經中樞、腸道神經系統、運動系統以及免疫系統之間的信息交換都受到腸道菌群的影響。此外，腸道菌群的失調也可能通過增加內臟敏感性促進腸易激綜合征的發生。研究表明，腸道優勢菌如乳酸桿菌分泌產物的減少能導致大鼠內臟高敏感性，同時異常的內臟高敏感也能被乳酸桿菌通過核轉錄因子κB（NF-κB）調節恢復正常。

2.3 細菌移位與感染后IBS 細菌移位（bacterial translocation，BT）一詞由WOLO-CHOW于1966年首先提出并定義為：腸道內細菌通過腸黏膜上皮進入固有層，隨后進入腸系膜淋巴結甚至腸外器官的現象[23]。除了腹部手術過程中對腸道黏膜的直接損傷，在進行腹部手術時，為了保證心、腦等重要器官的血供，機體會減少腸黏膜的供血導致其缺血、缺氧，同時機體會釋放大量炎癥細胞因子如IL-1、TNF-α等，這些都會導致腸黏膜通透性增高，從而引發BT的發生。此外，腹部手術的損傷作用于人體時會引起誘導性一氧化氮合酶（iNOS）的過度表達，產生過多的NO產物，這些產物能夠破壞細胞呼吸功能，加速細胞凋亡，導致腸道黏膜的破壞，細菌即可通過破損的上皮進行移位[24]。BT主要分為橫向移位與縱向移位兩類：橫向轉移指腸道的正常菌群由原定位向周圍轉移；縱向轉移是指正常菌群由原定位向腸黏膜深處轉移[25]。BT使得原本不該致病條件的致病菌及內毒素移位，由此誘發內源性感染，進而導致全身炎癥反應綜合征（SIRS），并有可能進一步發展成多器官功能障礙綜合征（MODS）。兒童腹部手術后細菌移位導致的內源性感染（如繼發性腹膜炎）致病菌以革蘭氏陰性菌為主，其中大腸埃希菌占有重要的地位[26]。大腸埃希菌等經移位后可能造成急性胃腸炎，從而發展為感染后IBS（PIIBS）。

2.4 胃腸動力異常 電生理研究表明結直腸收縮頻率和幅度的異常改變是IBS重要的發病機制，且已有各種研究從不同角度證實IBS動物模型以及IBS患者通常存在胃腸動力異常。而腹部外科手術在去除患兒原發疾病的同時不可避免地會對患兒胃腸道的結構、神經支配以及激素造成影響。為了保證胃腸內容物順利通過并防止反流，胃腸道在多處形成了括約肌樣結構，如果手術切除或者損傷這些結構，將會對患兒胃腸道的動力造成影響。同理，腹部外科手術可能切除或者損傷支配胃腸道的神經，從而影響胃腸道及其鄰近臟器的動力。腹部手術后的體液調節變化也可能是造成胃腸動力異常的原因。Devanarayana NM[27]等人使用無創超聲對76名確診為IBS的兒童（羅馬Ⅲ）以及20名健康兒童進行胃排空和胃竇動力評價，結果發現相較于健康兒童，IBS患兒存在胃排空和胃竇動力異常情況。Andrew W等使用SmartPill?無線PH/壓力記錄膠囊研究46名IBS患者的腸道轉運，發現35/46（76%）的IBS患者存在胃排空延遲，且與IBS的某些癥狀有關。因此胃腸動力異常可能是導致IBS的重要機制之一。

2.5 應激 應激指機體受到各種應激源刺激時出現的以交感神經興奮和下丘腦-垂體-腎上腺皮質分泌增多為主的一系列神經內分泌反應，及由此引起的神經、代謝、免疫等功能的改變[28]。細胞因子與激素的釋放是圍手術期應激反應的主要表現，與手術創傷有密切的關系[29]。應激過程中釋放的細胞因子和激素主要是促腎上腺皮質激素釋放因子（corticotropin releasing factor，CRF）以及促腎上腺皮質激素（adrenocorticotrophic hormone，ACTH）。應激在腸易激綜合征致病機制中的作用主要通過導致內臟高敏和腸道通透性增加來表現。

2.5.1 應激與內臟高敏 應激過程中釋放的細胞因子CRF可能與內臟高敏密切相關。van den Wijngaard RM[30]等學者在大鼠的腦室內注射CRF后，大鼠表現出明顯的水樣便且結直腸擴張（colorectal distension，CRD）的疼痛閾值降低。應激可能通過表觀遺傳機制影響著腸道功能紊亂的發生。R.D.Moloney[31]等學者認為出生后的早期環境是應激的發生發展過程中的一個重要因素，因為在這段時間內下丘腦垂體腎上腺（HPA）軸反應遲鈍對正常發展的行為至關重要，不良的應激刺激會對其產生負面影響，從而誘導后期機體對疾病易感性的增加。表觀遺傳學在IBS發生發展的作用機制尚不明確，仍存在許多問題值得研究。

2.5.2 應激與腸道通透性增加 消化道黏膜屏障是人體內部與外界環境的交界，能夠選擇性吸收人體所需的營養物質，急性應激與腸道通透性的改變具有緊密的聯系。研究人員認為急性應激能夠增加人腸道的通透性，這種影響可以受到肥大細胞穩定的抑制，并且外源性促腎上腺皮質激素釋放激素可以重現這種影響[32]。腸道通透性增加與內臟高敏并不是獨立的。研究表明，急性應激后，CRF的分泌促進細胞因子，如IL-1、IL-6和TNF-α的分泌增加，繼而增加腸道敏感性[33]。

3 結語

針對兒童生命早期手術相關的青少年腸易激綜合征，效果比較肯定的藥物療法主要包括：針對手術帶來的腸道低度炎癥，臨床上可以使用黏膜保護劑來降低炎癥對腸道屏障功能的破壞；調節腸道菌群的微生物制劑，最常用的是乳桿菌和雙歧桿菌；針對細菌移位造成的內源性感染使用的抗生素，臨床上常用利福昔明，可有效清除腸道內的異常菌群，減輕患者的臨床癥狀；調節胃腸動力的藥物，如瀉藥，在臨床上常用來治療便秘型IBS，止瀉藥在臨床上常用于治療腹瀉型IBS；針對手術帶來的急性應激反應主要有抗抑郁的藥物，如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，在改善患者腸道癥狀的同時也能改善患者的精神癥狀。

IBS作為一種功能性胃腸病，雖然沒有腸道器質性病變，但其慢性、高復發性的臨床特點嚴重影響了患病兒童的生活質量，成為兒科醫師需要解決的難題之一。新生兒腹部手術史在IBS的發生發展中起到了不可忽略的作用。生命早期腸道的侵入性手術通過低度炎癥促進腸道高敏感、干擾腸道菌群等機制參與IBS的病理生理過程，因此針對兒童生命早期手術相關的IBS干預方式應該受到兒科醫師的進一步重視。目前新生兒腹部手術史和青少年腸易激綜合征的相關研究仍處于基礎實驗階段，缺乏臨床證據，相關的干預方式也無法完全滿足臨床的需要，因此二者有待進一步的發掘。