肝動脈化療栓塞術序貫甲磺酸阿帕替尼治療晚期肝門部膽管癌的有效性和安全性

于瀾，徐纓龍，李明，肖渝清

作者單位：成都市第三人民醫院肝膽胰外科，四川 成都 610031

肝門部膽管癌（hilar cholangiocarcinoma，HC?CA）是較多見的膽道系統惡性腫瘤，發病機制與病因迄今未完全闡釋清楚［1］。HCCA 起源于膽管黏膜上皮，可累及左右肝管等部位，病人常伴腹痛、黃疸等癥狀表現［2］。根治性手術切除是治療HCCA 的常用手段，能幫助病人獲得較長生存時間［3］。因HC?CA 起病隱匿，早期診斷較困難，絕大多數病人在確診時處于中、晚期，已錯失根治性手術切除時機，治療有很大難度［4］。經皮肝膽道支架置入術漸已成為治療惡性膽道梗阻的有效策略，可實現肝內引流［4］。但是，受腫瘤異常生長等因素影響，僅行經皮肝膽道支架置入術，短期內很可能發生支架堵塞。因此，有必要采取有效措施維持支架通暢，以改善病人預后。現有研究［5］指出，肝動脈化療栓塞術（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）適用于治療HCCA。TACE 為姑息性治療方法，其憑借微創、高效等特征已應用于臨床，一方面能阻斷腫瘤血供從而導致腫瘤組織缺血壞死，另一方面于透視下經導管局部注入化療藥物，其能與腫瘤直接接觸，進而阻止腫瘤生長［6］。但需要注意的是，TACE單獨使用并不能完全滅活腫瘤，術后存在側支血管再生的可能。故TACE 需配合其他療法（例如靶向藥物），以最大限度滅活腫瘤［7］。甲磺酸阿帕替尼是新型抗腫瘤分子靶向藥物，為中國自主研發的藥物，可直接作用于血管內皮細胞生長因子受體2，通過抑制腫瘤血管生成進而達到抑制腫瘤生長的目的［7］。本研究回顧性分析了24 例經皮肝膽道支架置入術病人與26 例在經皮肝膽道支架置入術后進行TACE 序貫甲磺酸阿帕替尼治療病人在療效、生存情況、不良反應等方面的差異，分析TACE 序貫甲磺酸阿帕替尼治療晚期HCCA的有效性、生存期、安全性等，可能對晚期HCCA 治療方案的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析成都市第三人民醫院2017 年6 月至2020 年6 月收治的50 例晚期HCCA病人的臨床資料，依據治療方案的不同分為兩組，A組（n=24）中男13例、女11例，年齡范圍為40~74歲，年齡（56.54±7.23）歲，Bismuth-Corlette 分型Ⅲ型17例、Ⅳ型7 例；B 組（n=26）中男15 例、女11 例，年齡范圍為41~75 歲，年齡（57.02±7.11）歲，Bismuth-Cor?lette分型Ⅲ型20例、Ⅳ型6例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05）。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2 納入、排除標準納入標準：①符合HCCA 診斷標準［8］；②均處于晚期；③Child-Pugh 分級為A~B級；④預計生存期≥3個月。

排除標準：①患其他惡性腫瘤；②存在凝血功能障礙，或存在活動性出血；③既往接受過針對HC?CA 的任何治療；④存在精神障礙疾?。虎荽嬖赥ACE治療禁忌、甲磺酸阿帕替尼用藥禁忌等。

1.3 方法A 組 給予經皮肝膽道支架置入術。實施步驟：全程在超聲引導下實施經皮肝膽道支架置入術，支架選擇金屬自膨脹式裸支架Wallstent（8 mm×60 mm、8 mm×40 mm，美國波士頓科學公司）。病人取仰臥位，確定穿刺位置，局麻處理，行經皮肝穿刺膽道造影，建立膽管通路，判斷膽管情況，謹遵“最大有效引流與充分引流”原則，選定規格最適宜的膽道支架。放置外引流管，1 周后復查膽道造影，視復查結果決定拔除時機。

B 組 在經皮肝膽道支架置入術后給予TACE 序貫甲磺酸阿帕替尼治療。實施步驟：Child-pough 分級A或B級情況下行TACE，化療藥物方案選擇吉西他濱（南京制藥廠有限公司，批號H20183448，批次20181121）聯合順鉑（齊魯制藥有限公司，批號H37021362，批次20200103），栓塞劑選擇碘化油。治療前后行補液、水化。TACE后第3天起給予甲磺酸阿帕替尼（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，批號H20140104，批次20190930）治療，餐后0.5 h 口服1次，500 mg/d，如病人用藥期間出現嚴重藥物相關性不良反應，將口服劑量減至250 mg/d。

1.4 觀察指標（1）療效比較。行增強影像學檢查，療效評價標準參照實體瘤療效評價標準（modi?fied response evaluation criteria in solid tumors，mRE?CIST）［9］，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial rate，PR）、疾病穩定（stable disease，SD）、疾病進展（progressive disease，PD），統計兩組客觀緩解率并進行組間比較。（2）血清γ-谷氨酰轉肽酶（γ-glutamyl transpeptidase，γ-GT）、總膽紅素（to?tal bilirubin，TBIL）、丙氨酸氨基轉移酶（alanine ami?notransferase，ALT）水平比較。治療前后檢測兩組血清γ-GT、TBIL、ALT 水平。（3）生存率比較。統計并比較兩組6 個月生存率、1 年生存率。治療后，對兩組病人進行為期1 年的隨訪，每3 個月以多樣化隨訪形式（如電話聯系、門診復查等隨訪形式）隨訪1 次，隨訪主要終點為病人死亡。（4）不良反應發生情況比較。

1.5 統計學方法數據分析使用SPSS 23.0。計數資料以例（%）描述，行χ2檢驗、計量資料以描述，行t檢驗。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 療效比較B 組客觀緩解率61.54%高于A 組33.33%（χ2=5.15，P=0.023）。見表1。

表1 晚期肝門部膽管癌50例療效比較/例

2.2 血清γ-GT、TBIL、ALT 水平比較治療后兩組血清γ-GT、TBIL、ALT 水平均低于治療前（P<0.05），且治療后B組血清γ-GT、TBIL、ALT水平均低于A組（P<0.05）。見表2。

表2 晚期肝門部膽管癌50例血清γ-GT、TBIL、ALT水平比較/

表2 晚期肝門部膽管癌50例血清γ-GT、TBIL、ALT水平比較/

注：γ-GT為γ-谷氨酰轉肽酶，TBIL為總膽紅素，ALT為丙氨酸氨基轉移酶。①與同組治療前比較，P<0.05。

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2.3 生存率比較B組6個月生存率、1年生存率均高于A組（P<0.05）。見表3。

表3 晚期肝門部膽管癌50例生存率比較/例（%）

2.4 不良反應發生情況比較A 組膽道出血3 例、膽道感染2 例，B 組膽道出血2 例、膽道感染1 例、血壓升高2 例、手足綜合征2 例，組間不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。

3 討論

HCCA 起病隱匿，病人確診時多處于中、晚期，治療手段有限，僅有少數病人有機會接受外科手術［10］。故如何選擇有效治療方案是臨床研究的熱點。經皮肝膽道支架置入術是晚期HCCA病人較常使用的姑息性治療方案之一，其能有效減輕惡性膽道高位梗阻。Bismuth-Corlett 分型是HCCA 最常用的分型方法，能評估局部腫瘤擴散情況，在評估晚期HCCA 病人預后方面缺乏有效性［11］。依據Bis?muth-Corlette 分型，能初步判斷膽道分支受累情況，同時謹遵最大有效引流與充分引流原則，明確膽道支架規格、置入方式等，例如Bismuth-Corlette 分型為Ⅲ、Ⅳ型，則需使用多個膽道支架予以引流［12］。臨床實踐證實，晚期HCCA 病人在接受經皮肝膽道支架置入術后，受眾多因素（例如膽道腫瘤異常生長）影響，短期內很可能發生支架堵塞，使得膽道支架有效通暢時間變短。

TACE 將化療藥物經導管直接送至目標腫瘤位置，局部用藥能使腫瘤局部維持較高的藥物濃度，化療藥物使用劑量較小，全身藥物濃度低，可減輕化療藥物引起的全身不良反應。TACE 憑借創傷輕、可重復等多重優勢目前主要用于原發性肝癌治療［13-15］，經治療后絕大部分病人病情均能有所減輕，腫瘤生長得到有效抑制，取得一定疾病控制率。TACE 雖然能有效阻斷血液流向腫瘤部位，但是其抗腫瘤效果卻不意味著完全、徹底，術后仍有可能形成側支循環、出現病灶殘余等，不得不反復進行TACE 或改用其他治療方案。故普遍建議在臨床應用時聯合抗血管生成藥物。除此之外，關于TACE治療HCCA的國內外相關文獻比較缺乏。

最近幾年關于甲磺酸阿帕替尼輔助治療惡性腫瘤的研究不少，涉及個案報道［16］、回顧性研究［17］、隨機臨床試驗［18］等，均顯示出肯定效果。甲磺酸阿帕替尼為新型抗腫瘤分子靶向藥物，分析其抑制腫瘤組織新血管生成的作用機制為，高度選擇性地競爭細胞內血管內皮生長因子受體-2 的三磷酸腺苷結合位點［19］。經相關臨床藥物試驗證實，晚期消化系統癌癥病人遵照醫囑口服甲磺酸阿帕替尼后，存活率均明顯提高［19-20］。國內學者王露婷［21］、李海偉等［22］研究成果為本研究用甲磺酸阿帕替尼治療晚期HCCA 提供理論依據。結合本研究結果：B 組客觀緩解率61.54%高于A 組33.33%；B 組6 個月生存率、1 年生存率均高于A 組。提示，TACE 序貫甲磺酸阿帕替尼治療晚期HCCA 療效確切，對此類病人有生存益處，利于病人生存率提高。

HCCA 解剖位置特殊，通常情況下呈浸潤式生長，在堵塞膽管情況下將導致膽道膽汁淤積，促使膽道內壓力異常改變，肝臟部位血流動力學異常，進而出現肝臟損害與肝功能受損。γ-GT、TBIL、ALT均能反映肝功能，聯合使用能提高診斷準確性，以防單一肝功能指標檢驗的不足。一般而言，機體在發生肝臟損害情況時，γ-GT、TBIL、ALT 等肝功能指標水平將發生異常改變。表2 結果表明TACE 序貫甲磺酸阿帕替尼治療晚期HCCA能改善肝功能。本研究以TACE序貫甲磺酸阿帕替尼治療晚期HCCA，可強效殺滅癌細胞、抑制腫瘤血管生成，通過顯著降低癌細胞對組織的侵害，提高腫瘤病灶控制效果，進而為肝功能恢復提供有利條件，使病人獲益。此外，整個治療期間B 組26 例晚期HCCA 病人并未出現嚴重不良反應，也沒有病人因不良反應而中斷治療，可見，TACE 序貫甲磺酸阿帕替尼治療晚期HCCA具有一定安全性。

綜上所述，TACE 序貫甲磺酸阿帕替尼治療晚期HCCA療效確切，能延長病人生存時間，利于改善病人肝功能，且未增加不良反應發生。