基于數(shù)據(jù)挖掘的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病古今用藥差異性分析*

雷玲芳，吳淇慧，朱少惠，周敏華，張 麗△

（1. 廣東省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，廣東 佛山 528200； 2. 海南省中醫(yī)院，海南 海口 570203）

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（簡稱冠心病）的發(fā)病率和死亡率位居全球十大死因前列［1］，已發(fā)展成重大公共衛(wèi)生問題［2］。傳統(tǒng)藥物治療包括抗血小板、抗缺血、調(diào)脂等［3］。中藥方劑具有多成分、多途徑、多靶點(diǎn)的治療特點(diǎn)，可能成為傳統(tǒng)治療的替代或附加療法，在防治慢性復(fù)雜性疾病中凸顯獨(dú)特療效［4］。冠心病屬中醫(yī)胸痹范疇，具有氣虛、陰虛、陽虛、血瘀、痰濁、氣滯、寒凝等多種病機(jī)分型［5-6］。目前，治療冠心病成方制劑的開發(fā)集中在活血化瘀類，其他功效類別的制劑卻較少［7］。數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)可發(fā)現(xiàn)隱含有潛在價(jià)值的知識(shí)和規(guī)律，可預(yù)測未來的行為和趨勢［8］，挖掘現(xiàn)有制劑的配伍規(guī)律及特點(diǎn)。故本研究中利用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)分析冠心病古今用藥規(guī)律的差異性，探討符合胸痹病“陽微陰弦，本虛標(biāo)實(shí)”病因病機(jī)的藥物制劑開發(fā)，為冠心病成方制劑的開發(fā)指明方向。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

從藥智數(shù)據(jù)的中成藥處方數(shù)據(jù)庫（https：//db.yaozh.com/chufang）收集治療冠心病中成藥處方相關(guān)信息共417條，經(jīng)篩選保留265條。從國家人口健康科學(xué)數(shù)據(jù)共享平臺(tái)的中國方劑數(shù)據(jù)庫（http：//dbcenter. cintcm.com/）收集古代方劑共134首，經(jīng)篩選保留118首。

1.2 篩選標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：以“冠心病”“心絞痛”“冠狀動(dòng)脈粥樣硬化”“胸痹”為關(guān)鍵詞檢索獲取中成藥；以“胸痹”為關(guān)鍵詞檢索獲取古代方劑。

排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)信息；相同組方但不同劑型規(guī)格的方藥保留1條。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范化處理

藥名規(guī)范化：依據(jù)2020年版《中國藥典（一部）》［9］、《中華本草》［10］、《中藥學(xué)》［11］等對中藥藥味名稱進(jìn)行規(guī)范化處理。如燈盞花素、燈盞花統(tǒng)一為燈盞細(xì)辛，人參總皂苷、人參莖葉總皂苷統(tǒng)一為人參，炙黃芪統(tǒng)一為黃芪，附片、黑順片統(tǒng)一為附子等。去除中成藥處方中的輔料及西藥成分。

證型規(guī)范化：參照文獻(xiàn)［6］對冠心病中成藥功效主治中涉及的證型進(jìn)行規(guī)范化處理，如痰飲、痰濁痹阻等歸為痰濁（濕）證，痰瘀互結(jié)拆分歸入痰濁（濕）證、血瘀證等。古代方劑因處方信息源于歷朝歷代醫(yī)家，用藥思路和組方理論各異，不具備按證型規(guī)范分類的條件，故本研究中將其視作整體與冠心病中成藥及其各證型進(jìn)行差異性分析。

1.4 數(shù)據(jù)挖掘

采用Excel 2010 軟件構(gòu)建處方數(shù)據(jù)庫，方藥數(shù)據(jù)雙人錄入并核對，確保無誤，提取冠心病中成藥和古代方劑所有藥味，補(bǔ)充功效類別、性味、歸經(jīng)等信息；統(tǒng)計(jì)藥味屬性相關(guān)頻次，獲取高頻信息。采用IBM SPSS Modeler 18.0 軟件，以Apriori 算法對冠心病中成藥（含主要證型）和古代方劑進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，挖掘處方配伍規(guī)律。冠心病中成藥成方制劑和古代方劑設(shè)置最小支持度為10%，置信度分別為70%和80%，獲取核心藥對組合；冠心病中成藥各證型中痰濁（濕）證和陽虛證設(shè)置最小支持度為15%，置信度為85%，其余證型設(shè)置最小支持度為10%，置信度為85%，獲取核心藥對組合。結(jié)合頻數(shù)統(tǒng)計(jì)進(jìn)行核心處方挖掘，并繪制核心處方網(wǎng)絡(luò)圖。采用Cytoscape 3.7.2軟件構(gòu)建關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖。

2 結(jié)果與分析

2.1 中成藥證型分布

將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的265 個(gè)冠心病中成藥進(jìn)行中醫(yī)證型分類，證型集中于血瘀證。詳見表1。

表1 冠心病中成藥中醫(yī)證型分布（n=265）Tab.1 Distribution of TCM syndromes in Chinese patent medicines for the treatment of CHD（n=265）

2.2 中成藥和古代方劑處方挖掘差異性分析

用藥頻數(shù)：冠心病中成藥涉及中藥262 味，使用頻率排名前10的從大到小依次為丹參、川芎、冰片、人參、三七、紅花、黃芪、葛根、赤芍、麥冬。古代方劑涉及中藥137 味，使用頻率排名前10 的從大到小依次為甘草、肉桂、陳皮、茯苓、枳實(shí)、半夏、瓜蔞、白術(shù)、干姜、人參。詳見表2。

表2 冠心病中成藥和古代方劑高頻藥物（頻率≥10%）分析Tab.2 High-frequency Chinese herbs（with a use frequency of ≥10%）in Chinese patent medicines and ancient prescriptions for the treatment of CHD

中藥功效分布：參考《中藥學(xué)》中藥功效分類［11］，冠心病中成藥組方中，補(bǔ)虛藥、清熱藥、活血化瘀藥運(yùn)用較多。古代方劑組方中，理氣藥、溫里藥、補(bǔ)虛藥、化痰止咳平喘藥運(yùn)用較多。詳見表3。

表3 冠心病中成藥和古代方劑中藥功效分布Tab.3 Efficacy distribution of Chinese herbs in Chinese patent medicines and ancient prescriptions for the treatment of CHD

性味歸經(jīng)分布：冠心病中成藥用藥藥性以溫、寒并重，味以辛、甘為主，主入肝經(jīng)，其次為心、肺經(jīng)；古代方劑組方性以溫為主，味以辛為主，主入脾經(jīng)，其次為心、肺經(jīng)。詳見圖1和表4。

A. 四氣 B. 五味 C. 歸經(jīng)圖1 冠心病中成藥和古代方劑組方藥味的性味歸經(jīng)分析雷達(dá)圖A.Four natures B.Five flavors C.Meridian tropismFig.1 Radar chart of nature，flavor，and meridian tropism of Chinese herbs in Chinese patent medicines and ancient prescriptions for the treatment of CHD

表4 冠心病中成藥和古代方劑組方藥味的性味歸經(jīng)分布Tab.4 Distribution of nature，flavor，and meridian tropism of Chinese herbs in Chinese patent medicines and ancient prescriptions for the treatment of CHD

2.2.4 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的冠心病中成藥和古代方劑組方規(guī)律分析

藥物間相關(guān)度分析：冠心病中成藥成方制劑符合條件的藥對組合共6 條，置信度居前3 位的依次為赤芍→丹參、紅花+川芎→丹參、葛根→丹參；古代方劑符合條件的藥對組合共7 條，置信度居前3 位的依次為細(xì)辛→肉桂、薤白→瓜蔞、前胡+肉桂→半夏。詳見表5。高頻中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖見圖2。冠心病中成藥核心用藥以丹參、紅花、川芎、赤芍等活血化瘀類藥物為主，也是復(fù)方丹參滴丸、紅花注射液等臨床常用中成藥的組方，可能與冠心病中成藥證型集中于血瘀證有關(guān)。進(jìn)一步將冠心病中成藥按證型分類總結(jié)組方規(guī)律，核心藥對組合見表6。

A. 中成藥 B. 古代方劑圖2 冠心病和古代方劑高頻中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖A.Chinese patent medicines B.Ancient prescriptionsFig.2 Association rule network of high - frequency Chinese herbs in Chinese patent medicines and ancient prescriptions for the treatment of CHD

表5 冠心病中成藥和古代方劑組方配伍核心藥對組合Tab.5 Core drug pairs of Chinese herbs in Chinese patent medicines and ancient prescriptions for the treatment of CHD

表6 冠心病中成藥主要證型組方配伍核心藥對組合Tab.6 Core drug pairs of Chinese herbs for the main syndromes in Chinese patent medicines and ancient prescriptions for the treatment of CHD

核心處方分析：基于關(guān)聯(lián)規(guī)則，繪制冠心病中成藥主要證型及古代方劑核心處方網(wǎng)絡(luò)圖（圖3）。古代方劑核心用藥為甘草、白術(shù)、肉桂、茯苓、陳皮、人參、半夏、干姜、枳實(shí)，以溫中補(bǔ)虛、健脾理氣化痰類藥物為主，而治冠心病中成藥少見上述配伍。對比分析冠心病中成藥主要證型和古代方劑核心處方用藥特點(diǎn)發(fā)現(xiàn)，丹參、川芎、紅花為5 個(gè)證型共有核心藥味，人參、黃芪、三七為4 個(gè)證型共有核心藥味，體現(xiàn)了各證型間核心處方重合度較高，分離不明顯；與古代方劑核心藥味相比，僅有人參在其他證型中出現(xiàn)，核心處方重合度極低，表明冠心病中成藥與古代方劑組方用藥特點(diǎn)差異較大。采用Cytoscape 3.7.2 軟件構(gòu)建關(guān)聯(lián)圖，詳見圖4。

A. 血瘀證 B. 氣虛證 C. 痰濁（濕）證 D. 陰虛證 E. 陽虛證 F. 氣滯證 G. 古代方劑圖3 冠心病中成藥主要證型及古代方劑核心處方網(wǎng)絡(luò)圖A.Blood stasis syndrome B.Qi deficiency syndrome C.Phlegm turbidity（dampness）syndrome D.Yin deficiency syndrome E.Yang deficiency syndrome F.Qi stagnation syndrome G.Ancient prescriptionsFig.3 Network of the main syndromes of Chinese patent medicines and core prescriptions of ancient prescriptions for the treatment of CHD

圖4 冠心病中成藥主要證型與古代方劑的核心藥味關(guān)聯(lián)圖Fig.4 Association graph between the main syndromes of Chinese patent medicines and the core Chinese herbs of ancient prescriptions for the treatment of CHD

3 討論

3.1 中成藥證型分布、組方特點(diǎn)與冠心病病因病機(jī)契合度不高

本研究結(jié)果顯示，冠心病中成藥高頻用藥為丹參、川芎、冰片、人參、三七、紅花等，組方用藥以溫寒、辛甘等補(bǔ)虛、清熱、活血化瘀類中藥為主，主入肝經(jīng)，基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析其核心組方為赤芍→丹參、紅花+ 川芎→丹參、葛根→丹參。對冠心病中成藥其他非血瘀證型的組方配伍規(guī)律挖掘可知，支持度和置信度排在前列的多數(shù)為活血化瘀類中藥。可見，活血化瘀類中藥是冠心病中成藥組方中的重點(diǎn)。冠心病流行病學(xué)調(diào)查顯示，血瘀證以64.2%的發(fā)病率居首位［6］，這與本研究結(jié)果一致。冠心病中成藥證型分類中，8種非血瘀證型類別的中成藥占比很少，尤其是陽虛證和痰濁證均不足10%。從冠心病“陽微陰弦，本虛標(biāo)實(shí)”病因病機(jī)的角度評價(jià)，意為關(guān)前為陽，陽微為不及，主胸陽不振；關(guān)后為陰，陰弦為太過，主陰邪反盛，陰邪，指寒邪、水飲、痰濁及血瘀之邪［12］。冠心病中成藥的證型分布及組方特點(diǎn)并未呈現(xiàn)出與上述病因病機(jī)相適應(yīng)的特點(diǎn)，未體現(xiàn)出對陽虛之本的重視，對標(biāo)實(shí)之邪的關(guān)注集中于血瘀之邪。

3.2 古代方劑組方用藥與冠心病病因病機(jī)相契合

古代方劑高頻用藥以甘草、肉桂、陳皮、茯苓、瓜蔞等溫陽理氣化痰類藥物為主，其組方用藥以溫、辛等理氣、溫里、補(bǔ)虛、化痰類中藥為主，主入脾經(jīng)，基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析其核心組方為細(xì)辛→肉桂、薤白→瓜蔞、前胡+ 肉桂→半夏。古代方劑用藥以溫陽補(bǔ)虛、化痰行氣、健脾益氣為法，基于名家醫(yī)案［13］、中醫(yī)古籍［14］的處方分析與上述結(jié)果一致，契合病因病機(jī)。古代方劑高頻藥味在當(dāng)今治療冠心病的臨床辨證組方中仍然常用，如經(jīng)典的瓜蔞薤白白酒湯、瓜蔞薤白半夏湯、枳實(shí)薤白桂枝湯治胸痹三方，均具有通陽散結(jié)、行氣祛痰功效，是我國冠心病中醫(yī)診療方案中的推薦方藥，是臨床治療基礎(chǔ)方。已納入國家醫(yī)保目錄［15］的功效相似的中成藥僅有丹蔞片、瓜蔞皮注射液2種，臨床可及性不高。

3.3 對冠心病成方制劑開發(fā)的啟示

歷代醫(yī)家重視扶陽通陽之法，遣方用藥講究通陽宣痹，如瓜蔞薤白類方、附子湯、胡椒丸等。鄧鐵濤教授認(rèn)為，胸痹為本虛標(biāo)實(shí)之證，心陰心陽內(nèi)虛為本，痰瘀為標(biāo)，病位在心，但與脾密切相關(guān)［16］，治療胸痹注重“調(diào)脾護(hù)心”之法，體現(xiàn)“心脾相關(guān)”“痰瘀相關(guān)”的學(xué)術(shù)思想［17］。姜坤等［18］、周愛淇等［19］認(rèn)為，治療胸痹要以“心陽虛”為出發(fā)點(diǎn)，以溫煦辛散之力，促津液正常輸布與代謝，使血運(yùn)正常，不至血瘀于道，通寓于補(bǔ)，通補(bǔ)共施，相輔相成，標(biāo)本兼治。提示成方制劑的開發(fā)應(yīng)牢牢把握胸痹“陽微陰弦，本虛標(biāo)實(shí)”的病因病機(jī)，堅(jiān)持“守正創(chuàng)新”原則，注重扶陽固本，不能只關(guān)注表面癥狀而求一時(shí)之效。

冠心病證型的流行病學(xué)調(diào)查顯示，臨床實(shí)際發(fā)病主要證型分布特征為血瘀證＞氣虛證＞痰濁（濕）證＞陰虛證＞陽虛證＞氣滯證［6］，體現(xiàn)當(dāng)代冠心病臨床表現(xiàn)在“本虛標(biāo)實(shí)”基調(diào)下，以標(biāo)實(shí)為主，可能與現(xiàn)代高脂飲食、少運(yùn)動(dòng)的生活習(xí)慣有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，冠心病中成藥主要證型分布趨勢為血瘀證＞氣虛證＞氣滯證＞陰虛證＞痰濁（濕）證＞陽虛證。可見，冠心病中成藥證型分布與臨床實(shí)際發(fā)病特征并不匹配，尤其是痰濁（濕）證發(fā)病率（37.8%）位居前三，而相應(yīng)的中成藥品種僅占7.9%。夏黃英等［20］、祝興超［21］認(rèn)為，胸痹起因于痰，進(jìn)而致瘀，終成痰瘀互結(jié)證，痰瘀與胸痹密不可分。痰濁證相比其他證型更易引起冠狀動(dòng)脈病變，且具有更高的血管事件發(fā)生率［22］。故痰濁（濕）證應(yīng)為臨床治療干預(yù)的重點(diǎn)方向，也是冠心病成方制劑開發(fā)的方向。

本研究中涉及的溫陽、化痰類中成藥品種僅少部分被納入《中國藥典》《國家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄》等科學(xué)、實(shí)用目錄文件。在2010 年版《中國藥典》所載冠心病中成藥分析［23］的基礎(chǔ)上，本研究中進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)、分析2015 年版［24］及2020 年版［25］《中國藥典（一部）》新增的治療冠心病的中成藥品種，發(fā)現(xiàn)2020 年版《中國藥典（一部）》中適用于冠心病血瘀證的中成藥有103種，陽虛證有7種，痰濁證有6種。2022年版《國家醫(yī)保目錄》［15］中收載治療血瘀型冠心病中成藥有106種，痰濁型有4種，陽虛型有4種。可見，溫陽、化痰類功效中成藥品種的臨床可及性遠(yuǎn)不如活血化瘀類高。建議藥品生產(chǎn)企業(yè)及國家引導(dǎo)層面應(yīng)基于疾病病因病機(jī)、流行病學(xué)特點(diǎn)，考慮臨床治療實(shí)際需求，平衡開發(fā)資源，適當(dāng)增加扶陽固本、化痰通絡(luò)類成方制劑的開發(fā)。