我院新型抗腫瘤藥超說明書用藥循證評價標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)用分析*

陳慧，孫陽，王峰

南京醫(yī)科大學(xué)附屬明基醫(yī)院 藥學(xué)部，南京210019

超說明書用藥即藥品未注冊用法，包括適應(yīng)證、劑量、適用人群、給藥途徑等。在臨床實踐中，為保障患者用藥安全及降低用藥風(fēng)險，針對超說明書用藥的管理愈加受到關(guān)注。新版《醫(yī)師法》（2022 年3 月1 日）首次將診療指南和循證醫(yī)學(xué)下的超說明書用藥寫入法條。根據(jù)其第二十九條規(guī)定：在尚無有效或者更好治療手段等特殊情況下，醫(yī)師取得患者明確知情同意后，可以采用藥品說明書中未明確但具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的藥品用法實施治療。為此本院藥學(xué)部參與超說明書用藥的追蹤分析評價，并提供了專業(yè)循證支持。

相對于傳統(tǒng)的細胞毒性藥物，新型抗腫瘤藥具有高選擇性、耐受性較好等優(yōu)勢，為臨床治療提供了更多、更優(yōu)的選擇。但由于上市時間短，藥品說明書更新滯后于臨床實踐，部分具有循證依據(jù)的方案未能及時在藥品說明書中體現(xiàn)，使得超說明書用藥在臨床治療中普遍出現(xiàn)。

本文通過回顧性調(diào)查本院新型抗腫瘤藥超說明書用藥的使用情況，對超說明書用藥進行匯總分析，為臨床規(guī)范用藥提供循證依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 資料來源

采用回顧性分析方法，借助本院合理用藥監(jiān)測系統(tǒng)，提取2020 年1～12 月本院新型抗腫瘤藥物醫(yī)囑信息，共涉及藥品26種，見表1。

表1 本院新型抗腫瘤藥物分類和藥品

1.2 方法

依據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）最新審核批準(zhǔn)的藥品說明書判斷處方中的超說明書用藥情況，具體分為適應(yīng)證、劑量范圍、療程、給藥途徑等方面，參考FDA 等批準(zhǔn)的藥品說明書、《新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2021 年版）》[1]、國內(nèi)外抗腫瘤相關(guān)醫(yī)學(xué)文獻、醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫等資料，對超說明書用藥證據(jù)進行循證評價并對循證依據(jù)進行歸納記錄。

1.2.1 本院超說明書用藥審批流程 本院參考廣東省藥學(xué)會發(fā)布的《醫(yī)療機構(gòu)超藥品說明書用藥管理專家共識》[2]訂立，主要流程包括：①擬超說明書用藥經(jīng)所在科室討論后向醫(yī)院藥學(xué)部門提交申請，同時附用藥方案、用藥依據(jù)及風(fēng)險應(yīng)急預(yù)案；②藥學(xué)部門根據(jù)有效性、安全性給予循證醫(yī)學(xué)評價；③藥事委員會和倫理委員會審批；④審批通過方案在醫(yī)務(wù)部備案，目錄保留于醫(yī)務(wù)部門和藥學(xué)部門；⑤開具超說明書用藥處方時，應(yīng)告知患者風(fēng)險及獲益，并要求簽署知情同意。

1.2.2 超說明書用藥循證評價標(biāo)準(zhǔn) 為確保超說明書用藥基于最佳的循證依據(jù)，保障患者的用藥安全，制定本院超說明書用藥循證評價標(biāo)準(zhǔn)。評價內(nèi)容包括用藥指征、用藥過程、用藥結(jié)果，其中不良反應(yīng)分級參考美國衛(wèi)生和公共服務(wù)部發(fā)布的常見不良反應(yīng)術(shù)語評定標(biāo)準(zhǔn)（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）V5.0，見表2。在綜合評價后對高循證等級的超說明書用藥強推薦備案；弱推薦為中、低循證等級的超說明書用藥，經(jīng)討論后部分可通過備案；對極低循證等級的超說明書用藥，不同意備案。

表2 超說明書用藥評價標(biāo)準(zhǔn)

2 結(jié)果

2.1 本院新型抗腫瘤藥超說明書用藥調(diào)查情況

調(diào)查結(jié)果顯示2020 年1～12 月本院新型抗腫瘤藥前置審方系統(tǒng)總?cè)蝿?wù)數(shù)761條，系統(tǒng)審核問題醫(yī)囑攔截數(shù)448 條。通過Excel 統(tǒng)計整理，不合理醫(yī)囑共20條，包括次劑量為整盒藥品總劑量，口服用藥開立靜脈途徑等。符合超說明書用藥醫(yī)囑共428條，涉及9 種藥品，其中重組人血管內(nèi)皮抑制素超說明書用藥占總醫(yī)囑數(shù)第一位；超說明書給藥類型包括給藥途徑（34.35%）、適應(yīng)證（30.84%）、劑量范圍（28.74%）、配伍濃度（4.91%）、給藥頻率（1.17%），超劑量范圍和給藥途徑醫(yī)囑大部分為重疊醫(yī)囑。見表3。

表3 2020 年本院新型抗腫瘤藥超說明書用藥問題分布

2.2 本院新型抗腫瘤藥物超說明書用藥循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

根據(jù)表2 對超說明書用藥證據(jù)進行循證評價，結(jié)果顯示超說明書用藥均有文獻支持，其中強推薦醫(yī)囑例數(shù)共76例，弱推薦醫(yī)囑例數(shù)共198 例。本院新型抗腫瘤藥物超說明書用藥循證醫(yī)學(xué)證據(jù)見表4。

2.3 超說明書用藥評價標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用

應(yīng)用新型抗腫瘤藥超說明書用藥評價標(biāo)準(zhǔn)，將通過藥事管理委員會和倫理委員會備案審核后的藥品納入本院超說明書用藥備案目錄，并將規(guī)則維護進前置審方系統(tǒng)進行重新審查。2020 年干預(yù)后超說明書用藥問題醫(yī)囑通過率高于干預(yù)前，見表5。

3 討論

3.1 證據(jù)級別較低的超說明書用藥管理

研究顯示本院2020 年度審核通過的超說明書用藥多屬循證依據(jù)為弱推薦的情況，為保障患者的用藥安全及規(guī)避超說明書用藥的法律風(fēng)險，對于低循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的超說明書用藥尤其需要加強管理。醫(yī)院應(yīng)制定符合本院實際用藥情況的超說明書用藥管理制度；患者無替代方案在充分知情同意的情況下可以根據(jù)臨床用藥經(jīng)驗采用具有低循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的超說明書用藥方案實施治療，使用前必須簽訂知情同意書并告知患者超說明書用藥的理由和可能出現(xiàn)的風(fēng)險，同時提供風(fēng)險應(yīng)急預(yù)案；定期組織專家對超說明書用藥安全性及有效性進行評估；用藥方案必須經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會及醫(yī)院藥事管理和藥物治療學(xué)委員會同時批準(zhǔn)，以上條件是超說明書用藥使用必不可少的條件，符合以上規(guī)則方可納入本院超說明書用藥目錄。

對新型抗腫瘤藥超說明書用藥應(yīng)注意收集最新的循證依據(jù)，例如一項新的單臂、開放標(biāo)簽關(guān)于侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗在鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌中應(yīng)用的Ⅱ期臨床試驗（NCT04519151）[19]，該研究尚未完成，其結(jié)果可能會為臨床打開新的治療策略。為確保超說明書用藥基于最新的循證依據(jù)，應(yīng)加強循證藥學(xué)專業(yè)人才的培養(yǎng)，藥師應(yīng)緊跟研究前沿，持續(xù)關(guān)注最新發(fā)布的指南，掌握最新的用藥循證依據(jù)。同時加強醫(yī)師的法律意識和倫理要求，充分權(quán)衡治療方案的風(fēng)險與獲益，在循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持下慎重使用，以確保患者治療方案的最佳有效化。

3.2 超說明書用藥安全性監(jiān)測

抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率高，并且更容易發(fā)生嚴(yán)重毒性反應(yīng)，尤其是上市時間短、臨床研究較少的新型抗腫瘤藥物超說明書用藥后發(fā)生的不良反應(yīng)。隨著研究的不斷深入，新型抗腫瘤藥物的聯(lián)合用藥在臨床治療中較為常見，例如侖伐替尼與免疫治療如程序性死亡蛋白-1 聯(lián)合應(yīng)用于子宮內(nèi)膜癌，一項多中心、開放標(biāo)簽、單臂的Ⅰb/Ⅱ期臨床試驗（NCT02501096）結(jié)果顯示兩藥聯(lián)合使用超過50%的患者出現(xiàn)高血壓、乏力和腹瀉等不良反應(yīng)事件，36 名（68%）患者出現(xiàn)3 級不良反應(yīng)事件，無4級及以上不良反應(yīng)事件[20]。醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)當(dāng)建立超說明書用藥不良反應(yīng)評價體系，參考美國衛(wèi)生和公共服務(wù)部發(fā)布的CTCAE V5.0，對新型抗腫瘤藥超說明書用藥產(chǎn)生的不良反應(yīng)定期報告和追蹤分析，尤其需關(guān)注嚴(yán)重的和新發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)。臨床對于超說明書用藥后的有效性同樣需要進行追蹤評估，對于沒有達到有效治療且發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的藥品不再納入我院超說明用藥目錄。

綜上所述，新型抗腫瘤藥超說明書用藥的規(guī)范管理可促進合理用藥，保障患者用藥安全。隨著腫瘤疾病的不斷發(fā)展，特別是惡性腫瘤經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)治療后仍易復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，使得超說明書用藥尤其是靶向治療在腫瘤領(lǐng)域相當(dāng)常見。醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)當(dāng)組織跨學(xué)科、跨部門、跨領(lǐng)域多方面協(xié)作，制定超說明書用藥管理規(guī)范以保證患者利益最大化，規(guī)避醫(yī)務(wù)人員的法律風(fēng)險。