我院毒性中藥超劑量使用情況分析及干預措施*

左文，王新，王慧，李婷

徐州市中醫院 藥學部，徐州221003

毒性中藥是指治療劑量范圍小、安全性低、用之不當或超量使用，即可對機體產生功能性或器質性損害的中藥[1]。《中華人民共和國藥典》（以下簡稱《藥典》）和《江蘇省中藥飲片炮制規范》（以下簡稱《炮規》）沿用歷代本草的記載，在有毒中藥材或飲片[性味與歸經]項下標注“有大毒”“有毒”或“有小毒”。現行的2020 版《藥典》一部[2]共收錄毒性中藥83種，其中包括大毒品種10 個、有毒品種42 個、小毒品種31 個。2020 版《炮規》[3]共收錄毒性中藥47種，其中大毒品種3 個、有毒品種19 個、小毒品種25 個。

本院現有中藥飲片568種，其中毒性中藥58種，包括大毒品種1 個、有毒品種30 個、小毒品種27 個。筆者處方點評中發現，含毒性中藥處方存在超劑量、超療程等問題，故通過醫院信息系統對本院2021 年毒性中藥處方使用情況進行統計分析。

1 資料與方法

1.1 資料來源

應用門診中藥房信息系統檢索2021 年含毒性中藥的全部處方。

1.2 數據統計

統計口服毒性中藥處方超劑量使用情況，包括品種、處方數、超量比例及程度等；統計臨床科室超療程使用毒性中藥的情況，包括超療程處方數、比例、超療程天數等；統計毒性中藥聯用情況，對不合理聯用進行分析。

2 結果

2.1 毒性中藥超劑量使用問題

2021 年中藥飲片處方共200 802張，含毒性中藥處方27 309張，占門診處方總數的13.6%。用法為口服的毒性中藥處方25 581張，超劑量使用8033張，占比31.4%。主要涉及品種及具體情況見表1。

表1 口服毒性中藥超劑量使用排序表

從表中可以看出，制川烏、制草烏、炒蜂房、燙水蛭、透骨草等5 味中藥超劑量問題最嚴重，超量比例達90%以上，尤其制川烏、制草烏幾乎每張處方都超劑量使用，且超過《藥典》規定劑量一倍以上。

2.2 毒性中藥療程過長問題

《醫院處方點評管理規范（試行）》中規定，無特殊情況下，門診處方超過7 日用量，急診處方超過3日用量屬于不規范處方[4]。2021 年含毒性中藥的處方27 309張，其中超療程處方4779張，占比17.5%，科室分布差異明顯，具體見表2。

表2 臨床科室超療程使用毒性中藥排序表

腫瘤內科、婦科、內分泌科超療程處方位列前三，占所有超療程處方的62.4%；隨后是皮膚科、中醫急診、消化內科、名醫堂、神經內科、骨傷科、呼吸內科分列第四到十位，前十名科室超療程處方占總數的90%。其中，腫瘤內科超療程問題最復雜，超療程處方占比近40%，超14 日、28 日處方占同類總數的52.1%、69.7%。腫瘤患者往往需要長期慢調，處方療程普遍較長，符合可適當延長處方用量的情形，不宜過度限制，下文再具體討論。

2.3 毒性中藥聯用問題

2021 年口服毒性中藥處方25 581張，其中含兩種及兩種以上毒性中藥的處方共計7528張，占比29.4%。常見聯用情況見表3。

表3 毒性中藥常見聯用情況排序表

本院毒性中藥聯用最主要的問題還是超劑量用藥。常見的聯用超量情況見表4。

表4 毒性中藥超劑量聯合情況排序表

3 討論

3.1 毒性中藥處方超規定劑量問題

中藥飲片超劑量使用問題普遍存在，比如本院制川烏臨床常用劑量為10 g，超藥典劑量上限3.33倍，這與文獻報道情況相似[6，7]。究其原因主要包括：①飲片質量的不可控性。當前中藥質量受人工種植、環境改變、炮制不當等諸多因素影響，其療效與過去相比存在差異。如在產業化生產過程中，按照傳統炮制方法，制川烏中劇毒的雙酯型生物堿含量降低的同時，有效成分單酯型生物堿亦可能水解過多而低于規定限量要求，導致臨床療效降低，用量加大[8]。②患者病情變化以及對藥物敏感度下降。有些患者病勢急、病程長、病情重，甚至因長期用藥出現耐藥情況，為保證臨床療效，醫生會加大劑量。③個別醫生存在用藥誤區，認為中藥口服安全性較高，不良反應發生率低，從而忽略了標準規定的劑量范圍。

3.2 毒性中藥處方超療程問題

《醫院處方點評管理規范（試行）》指出，慢性病、老年病或特殊情況下可以適當延長處方用量[4]。尤其近兩年受新冠疫情影響，為預防交叉感染，減少患者就醫次數，醫院下文適度放寬門診處方療程，中藥處方最多可開具30 付。統計中發現腫瘤內科存在60 付、90 付的“超大處方”，且方中常有壁虎、川楝子、龍葵等毒性中藥，對于免疫力差，消化、代謝功能較弱的腫瘤病人而言能否承受，會不會引起蓄積中毒，必須引起重視。

比如川楝子具有廣譜抗腫瘤作用，但同時具有肝、腎毒性。川楝素既是其有效成分，又是毒性成分，在體內易蓄積，且肝臟蓄積量較高，病理變化也比其他組織器官更明顯[9，10]。李文華等研究發現[11]，連續90 天灌胃給予大鼠川楝子提取物，血清丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（aspartate aminotransferase，AST）、肌酐（creatinine，Cr）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）和尿液尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（Nacetyl-β-D-glocosaminidase，NAG）均升高，病理檢查可見肝、腎組織產生不同程度的損傷，并存在劑量依賴性。長期使用川楝子，給藥劑量越大，肝、腎功能指標升高越多，病理學改變越明顯。因此，臨床使用川楝子應嚴控量程，用量宜控制在5～10 g，療程應不超過14天，以免發生蓄積性中毒，肝腎功能不全者慎用。

3.3 毒性中藥聯用超量問題

一般認為，無配伍禁忌的毒性中藥，在規定的用法用量范圍內聯用基本安全。但當聯用品種存在有毒成分相同、中毒機理相似或作用靶器官一致時，超量使用會導致不良反應發生幾率增加，存在安全風險。

比如，本院艾葉與吳茱萸聯用主要在婦科，用于月經不調屬寒凝氣滯血瘀證，其中吳茱萸用量多為8、10 g，艾葉開具10、15 g，存在超劑量問題。吳茱萸與艾葉均含有揮發油類成分，對肝臟具有損害作用[12]。尹利順等發現[13]，不同濃度的吳茱萸揮發油灌胃大鼠35 天后，大鼠肝臟均出現損傷，表現為AST和ALT 值升高，肝細胞呈水樣改變，肝臟間質細胞水腫。對艾葉中不同成分的肝毒性作用研究表明，揮發油成分的肝損傷最明顯，可引起大鼠或小鼠血清中AST、ALT、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，AKP）和總膽紅素（total bilirubin，TBil）值升高，光鏡下觀察肝細胞水腫、壞死[14，15]。由此可見，兩藥毒性成分相似，作用靶器官相同，不合理聯用可能引起肝毒性，甚至造成不可逆損傷。

3.4 配伍禁忌及特殊人群用藥問題

本院毒性中藥與組方藥物存在配伍禁忌的情況，即附子與半夏的炮制品（清半夏、法半夏、姜半夏）聯用，主要使用科室是中醫急診內科，用于脾腎陽虛證。兩者相伍違反“十八反”規定，但同用古來有之[16]。現代毒理學研究結果表明[17]，兩藥炮制后聯用，毒性未見明顯增強，但病理狀態下配伍應用是否合理需要進一步深入研究。考慮到患者的個體差異，藥物的炮制是否到位等因素，建議醫生在常量下謹慎使用。

關于特殊人群用藥，重點關注肝腎功能不全患者應避免使用具有肝、腎毒性的藥物。據統計，本院58 個毒性中藥，除去土荊皮、硫黃、雄黃等一般外用的3 個品種，31 種具有肝毒性、腎毒性或者肝腎毒性。其中，大毒品種即雷公藤；有毒品種16個，包括朱砂、蜈蚣、蒼耳子、常山、商陸等；小毒品種14個，包括川楝子、艾葉、吳茱萸、細辛、黃藥子等。這些品種用量過大或累積服藥量過多，可能造成肝腎功能損傷。臨床使用時應嚴格控制劑量，做好用藥交代，必要時進行肝腎功能監測。

4 建議

4.1 醫院統一管理，制定毒性中藥使用規范

醫院藥事管理委員會對毒性中藥分級管理，根據毒性強弱，設置劑量放寬程度。“有小毒”中藥，允許超標準規定劑量上限的1 倍使用，但療程不得超過14日，且聯用毒性中藥不得超量；“有毒”中藥，原則上不得超量使用，但在治療特定疾病有循證依據的或長期臨床實踐證明安全有效的，可向醫務部門申請放寬使用量程；“有大毒”中藥，因其毒性強、治療窗窄，不允許超量使用。

4.2 完善信息系統，協助毒性中藥處方的合理開具

維護信息系統，針對毒性中藥實現以下功能：①查詢功能。提供毒藥分級、用法用量、毒性靶器官、中毒臨床表現、特殊人群用藥禁忌以及患者既往就診信息，尤其是肝腎功能檢測報告，供醫生綜合考量，合理用藥。②提示和禁止功能。醫生開具毒藥處方出現超劑量、不合理配伍等問題自動彈框提醒；存在系統設置的用藥禁忌時，直接彈框禁止，不得開具。

毒性中藥臨床使用過程中必須嚴格遵循中醫藥理論指導，合理辨證論治、遣方選藥，規范用法用量，最大程度地發揮毒性中藥的療效，并提倡中病即止，保證患者用藥安全。