異甘草酸鎂的藥理作用及臨床應用研究進展

韓竹俊，許美娟，劉玲，吉麗，崔俊麗

東臺市人民醫院 藥學科,東臺224200

甘草酸類化合物是傳統中藥甘草主要活性成分[1]。異甘草酸鎂（magnesium isoglycyrrhizinate，MgIG）是甘草酸的18α-立體異構體的鎂鹽[2]，化學名為18α，20β-羧基-11-氧代正齊墩果烷-12-烯-3β-基-2-O-β-D-葡萄吡喃糖苷醛酸基-α-D-葡萄吡喃糖苷醛酸鎂四水合物（圖1）。隨著臨床防治疾病的迫切需要，甘草酸類制劑歷經四代發展，分別為第一代甘草甜素制劑、第二代復方甘草酸苷、復方甘草酸單銨和第三代甘草酸二銨及甘草酸二銨脂質體，以及進一步改造優化的第四代MgIG 注射劑，系國內自主研發的I 類新藥。

圖1 異甘草酸鎂結構式

1 藥理作用

1.1 減輕肝損傷程度，促進肝細胞增殖

早前研究證明MgIG 作為肝細胞保護劑，是通過改變膠原蛋白肝細胞沉積和腸通透性等方式達到抗炎、保護肝細胞膜和改善肝功能的作用。近年來的分子機制研究進一步解釋了MgIG 在細胞因子層面的機制和代謝過程[3，4]。Zou X等[5]發現MgIG 可能通過抑制氧化應激、誘導促進肝細胞合成谷胱甘肽和增加肝臟中尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶（uridine diphosphate glycosyltransferase，UGT）活性從而減輕奧沙利鉑誘導的小鼠肝損傷的潛在機制。Jiang W等[6]通過測定血清、細胞上清液中丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase，ALT）和天冬氨酸氨基轉移酶（aspartate aminotransferase，AST）的活性以及測量環磷酰胺的通路表達等方式發現MgIG顯著抑制自噬和真核細胞核轉錄因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）通路，從而降低氧化應激反應和NF-κB 途徑磷酸化，達到減輕環磷酰胺誘導的肝損傷，減弱炎癥反應的目的。在酒精引起肝損傷的細胞表達中，MgIG 可減少由乙醇引起的中性粒細胞活性氧的產生，抑制氧化應激與促炎性細胞因子分泌，降低血清ALT 和AST 水平，避免酒精過度傷肝[7，8]。而在肝纖維化動物模型中，MgIG 可通過促進鐵和脂質過氧化物的積累而誘導肝星狀細胞（hepatic stellate cells，HSC）鐵死亡，顯著降低HSC活化標志物表達水平，減輕肝損傷并減少纖維化瘢痕形成，一定程度上可促進內質網應激反應以激活肝HSC 凋亡而改善肝纖維化[9]。

除顯著減輕藥物性肝損傷程度外，MgIG 還在促進肝細胞增殖方面具有良好影響。方云等[10]使用X 射線（6 MV）照射人肝實質HL-7702 細胞株，照射前分別加入異甘草酸鎂注射液、注射用還原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰膽堿注射液，結果顯示異甘草酸鎂（1.0 mg·mL-1）對細胞增殖的有效率為38.60%，顯著高于其余兩組，揭示了MgIG 對于放射性肝損傷治療有一定前景。陳尉華等[11]用含不同濃度MgIG的培養基培養張氏肝細胞，觀察發現MgIG 濃度為1.0 g·L-1時，對張氏肝細胞具有明顯的促進增殖作用，10.0 g·L-1時其促增殖作用達到最高峰。

1.2 抑制蛋白表達，保護其他器官

現階段研究表明，MgIG 不僅在肝細胞保護方面作用明顯，其經典的抑制炎癥通路和蛋白表達作用同樣適用于保護其他重要器官。有研究發現[12]MgIG 可通過抗炎、抗氧化和抗凋亡等機制降低模型動物血清腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）、白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）和IL-6 水平，抑制腎臟一氧化氮合酶、基質金屬蛋白酶2、轉錄激活因子3（signal transduction and activator of transcription3，STAT3）和細胞間黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）蛋白表達，達到保護腎臟的良好療效。Li TS等[13]研究報道MgIG 還可以通過抑制miR-193a 和上調腎母細胞瘤蛋白1（Wilms' tumor protein，WT1）減輕高果糖喂養大鼠的腎功能障礙、蛋白尿和足細胞損傷，并恢復腎小球足細胞凋亡。此外，Ma D等[14]通過對異丙腎上腺素（isoprenaline，ISO）誘發的小鼠心肌纖維化模型研究發現MgIG 顯著下調心肌堿性成纖維細胞生長因子、促凋亡基因、Toll 樣受體4（tolllike receptor 4，TLR4）和NF-κB p65 表達，并可能通過抑制TLR4/NF-κB 信號通路改善心肌肥大和纖維化。還有學者發現MgIG 可能以劑量依賴的方式抑制L 型Ca2+電流，發揮保護心臟的確切作用[15]。

被稱為“類腫瘤疾病”的肺纖維化在一段時間內常常令臨床束手無策，Yang Q等[16]研究發現MgIG通過減少膠原蛋白沉積與轉化生長因子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）表達，調節p38腺苷酸激活蛋白激酶/絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶/還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4（p38AMPK/Akt/Nox4）通路以抑制小鼠肺纖維細胞分化，進而可改善放射性肺纖維化。Xiao ZW等[17]在此基礎上還證實MgIG 可抑制百草枯誘導的大鼠肺損傷中血清和肺ICAM-1 和基質金屬蛋白酶-9 的表達，從而有效減緩肺纖維化過程。在神經系統領域，MgIG 對于患者認知能力的改善同樣頗有建樹。Jiang W等[18]報道MgIG 可提高血清和海馬組織超氧化物歧化酶活性，降低丙二醛以及TNF-α、IL-6 和IL-1β 水平，并通過調控硫氧還原蛋白相互作用蛋白（thioredoxin-interacting protein，TXNIP）/Nrf2/NF-κB 通路而抑制氧化應激和炎癥反應，以改善表柔比星所致肝性腦病的轉氨酶活性和認知能力下降。此外，也有研究報道MgIG 可能是通過抑制JAK/STAT/NF-κB 信號通路改善動物抑郁樣行為及海馬炎癥和氧化應激[19]。上述研究表明，MgIG 能有效改善小鼠學習能力和記憶能力，并發揮抗抑郁作用。

1.3 遏制腫瘤發展，多元抗炎作用

隨著近年來腫瘤藥和化療手段的快速迭代和癌癥進展機制研究的不斷深入，相關研究陸續證實了MgIG 在遏制腫瘤發展和抗炎、抗氧化應激方面的多元化作用。董方圓[20]采用不同濃度MgIG 處理胃癌細胞株MFC后，觀察其對細胞增殖的抑制作用發現在所設定的濃度范圍內，MgIG 可以抑制胃癌細胞株MFC 的增殖并促進其凋亡，其機制可能與抑制cPLA2α 的表達有關。Yuan Z 等[21]報道MgIG 通過上調miR-26b 表達抑制Nox4/NF-κB/HIF-1α 信號通路，從而在體外和體內有效抑制膀胱癌進展。Zhang J等[22]發現MgIG 通過調節NFκB/Twist 信號通路抑制喉癌上皮-間質的轉化，并在體外和體內都能減緩喉癌的進展。

過往研究中MgIG 已顯示出在肝臟中的抗炎和抗氧化作用，現代研究亦表明其多元化的抗炎作用。Cui J等[23]發現MgIG 能抑制促炎細胞因子和活性氧水平，減少小鼠腸屏障破壞和腸纖維化。徐建國等[24]發現MgIG 可降低小鼠耳部腫脹、耳部厚度和紅斑評分，以及小鼠血清中INF-γ 和IgE 水平，并可顯著減輕耳組織炎癥細胞浸潤和血管擴張，對小鼠過敏性接觸性皮炎有明顯的治療作用。Chen R等[25]報道，骨髓內注射MgIG 可能抑制骨關節炎進展過程中NF-κB 通路的激活，從而在骨髓腔和關節腔發揮抗炎作用，促進骨髓間充質干細胞的軟骨再生。

2 臨床研究及應用

2.1 聯合用藥治療肝炎

病毒性肝炎是由多種肝炎病毒引起的以肝臟病變為主的一種傳染病。甘草酸制劑如復方甘草酸銨、甘草酸二銨和MgIG 多用于臨床病毒性肝炎的聯合用藥治療，且在常規治療基礎上采用甘草酸制劑可更有效地抑制病毒復制，改善肝功能，提高有效率[26，27]。有研究顯示[28，29]，在多種甘草酸制劑的臨床治療病毒性肝炎效果研究中，第四代MgIG 注射液治療效果最佳，并加快患者康復的速度。值得注意的是，MgIG 對病毒性肝炎的研究多為臨床試驗，而相應的基礎實驗很少。MgIG 在肝炎背景下的保肝作用機制值得進一步探索。

MgIG 治療藥物性肝炎療效顯著，可降低藥物性肝炎患者血清學指標如血清ALT、AST 以及總膽紅素（total bilirubin，TBIL）等水平，有效改善患者肝功能及其預后[30]。Wang Y等[31]的一項隨機、雙盲、多劑量藥物控制、多中心Ⅱ期臨床試驗采用針對藥源性急性肝損害的不良反應因果關系評價方法，選取并評價174 例符合入選條件的肝生化異常的藥物性肝損傷患者。與對照組相比（硫普羅寧200 mg iv qd），MgIG 注射液低劑量（200 mg iv，qd）與高劑量（400 mg iv，qd）在治療早期及治療后（第4 周）均表現出更好的療效。此類研究證實MgIG 用于藥物性肝損傷治療行之有效。

表1 異甘草酸鎂對相關疾病器官組織損傷的保護作用及其潛在機制

長期過度飲酒是全球肝臟疾病高發病率和高死亡率的主要原因。有研究顯示[32]，MgIG 單用或聯合還原型谷胱甘肽對酒精性肝炎的治療效果顯著，且優于第二代甘草酸制劑復方甘草酸苷和第三代甘草酸二銨[33]。另有研究報道[34]，MgIG 能顯著降低酒精性肝炎患者血清AST、ALT、TBIL、IL-6 和TNF-α 水平，其效果優于硫普羅寧（200 mg iv qd）。

2.2 治療腎綜合征出血熱

MgIG 對腎綜合征出血熱和腎缺血再灌注損傷患者有積極作用[35，36]。姚上志等[35]在采用常規利巴韋林抗病毒治療及利尿、補液、抗休克與保護腎功能等綜合治療時發現，加用MgIG 注射液（100 mg iv qd）治療后，患者發熱時間、血小板復常時間、ALT復常時間、尿蛋白消失時間以及少尿持續時間等均顯著縮短；還可抑制腎綜合征出血熱患者血清游離三碘甲狀腺原氨酸和游離四碘甲狀腺原氨酸水平的降低，改善甲狀腺功能紊亂，有效縮短腎綜合征出血熱病程，保護腎臟組織[36]。

3 安全性

隨著臨床使用日漸廣泛，異甘草酸鎂的臨床安全性也受到重視。多項臨床研究和薈萃分析結果表明MgIG 注射液治療組患者的藥物不良反應發生率明顯低于其他甘草酸制劑[37-39]。也有部分研究發現[40]，過度增量或長期服用MgIG 可誘發假性醛固酮增多癥，主要表現為低血鉀、血壓升高、鈉、體液潴留、水腫、體重增加等癥狀。MgIG 注射液（100、150、200 mg iv qd）治療急性藥物性肝損傷的Ⅲ期臨床試驗中，354 例患者中有14 例出現不良反應，主要包括心悸、過敏、低鉀血癥、肝功能指標異常等，但以上癥狀輕微且可以忍受[41]。

綜上所述，MgIG 作為第4 代甘草酸制劑，其安全性和有效性毋庸置疑，但在治療期間，定期檢查血壓以及血清鉀、鈉濃度十分必要。

4 小結與展望

MgIG 以其較強的抗炎、抗氧化應激、保護肝細胞等作用廣泛適用于各種肝臟疾病的治療。近年來多項細胞因子機制研究也向世人展示了其在腫瘤藥物應用或是其他方面聯合治療、輔助治療中的卓越表現，同時MgIG 在臨床應用中藥物不良反應發生率低，患者安全性和耐受性更佳。眾多證據表明MgIG 可有效保護疾病狀態下肝臟、腎臟、心臟、肺、腦等組織器官不受免疫炎癥、氧化應激等造成的損傷。但由于各種藥物、治療手段的機制不盡相同，有必要進行更深入的細胞因子研究以更有針對性地發揮其保護作用。此外，MgIG 所致藥物不良反應及與其他藥物之間的相互作用應給予重視，對其安全有效地用于與其他藥物聯合防治具有重要指導意義。