利拉魯肽聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療非酒精性脂肪肝病療效及對氧化應(yīng)激的影響

王 溶 劉曉昆

天津市第二人民醫(yī)院藥劑科 300100

脂肪性肝病是指各種原因所致以肝細胞彌漫性脂肪變?yōu)椴±硖卣鞯母闻K疾病。非酒精性脂肪肝病(Nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是脂肪性肝病的最常見類型,且患者無過量飲酒史和其他明確損肝因素存在。研究顯示[1],NAFLD已成為第二大肝臟疾病,如不加以控制,則可能發(fā)展為肝硬化、肝癌,同時,增加罹患心腦血管疾病的風(fēng)險,給社會和家庭帶來沉重負擔(dān)。目前,NAFLD尚無特效藥物,治療主要以飲食調(diào)整、規(guī)律運動等生活方式控制及保肝抗炎藥物為主[2]。多烯磷脂酰膽堿是一種廣泛應(yīng)用于各類肝病的保肝藥物,其可促進肝組織再生、調(diào)節(jié)肝臟能量平衡、促進中性脂肪和膽固醇代謝、穩(wěn)定膽汁的作用[3]。但多烯磷脂酰膽堿的應(yīng)用在肝功能恢復(fù)及逆轉(zhuǎn)肝功能損傷方面的作用有限,臨床急需拓展新的方法來治療NAFLD。利拉魯肽是一種體外合成的胰高血糖素樣肽-1類似物,其具有改善糖脂代謝、抗炎等作用,既往主要應(yīng)用于2型糖尿病的治療[4],近年來,其在降糖以外的應(yīng)用越來越受關(guān)注。理論上,改善糖脂代謝可輔助改善肝功能。基于此,本文探討利拉魯肽聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療NAFLD的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021年7月—2022年6月我院肝膽外科門診或住院收治的50例NAFLD患者為觀察對象。納入標準：(1)符合NAFLD診斷標準[5],且經(jīng)影像學(xué)證實;(2)無過量飲酒史或飲酒折算乙醇攝入量,男性<140g/周、女性<70g/周。排除標準：(1)合并其他導(dǎo)致脂肪肝的肝病,如酒精性脂肪肝、病毒性肝炎、庫欣綜合征等;(2)合并嚴重肝、膽、胰、腎疾病;(3)有器官移植史或合并惡性腫瘤等嚴重疾病;(4)合并自身免疫性疾病;(5)近1個月有服用影響肝臟功能的藥物;(6)對藥物過敏者;(7)妊娠或哺乳期女性。按照隨機數(shù)字表法將患者分為對照組和觀察組,每組50例。兩組一般資料比較均衡(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批,所有研究對象均簽署知情同意書。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 治療方法 兩組干預(yù)期間均進行常規(guī)基礎(chǔ)治療,包括飲食控制(低熱量、低脂、低膽固醇飲食)、規(guī)律運動、保持充足睡眠等。除此之外,對照組使用多烯磷脂酰膽堿膠囊(賽諾菲北京制藥有限公司,228mg/粒,國藥準字H20059010)口服治療,2粒/次,3次/d。觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合使用利拉魯肽注射液[諾和諾德(中國)制藥有限公司,3ml∶18mg/支,國藥準字J20160037]治療,皮下注射,0.6mg/次,1次/d,連續(xù)使用4周后,劑量增至1.2mg直至治療結(jié)束。兩組均治療12周。

1.3 觀察指標 (1)臨床療效：參照《非酒精性脂肪肝病診療指南》[5]進行療效評判：治愈：臨床癥狀消失、肝功能指標正常、影像學(xué)檢查脂肪肝消失,療效指數(shù)≥90%;顯效：臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)、肝功能指標明顯改善,影像學(xué)檢查提示脂肪肝好轉(zhuǎn)(重度變輕度,中度變正常),療效指數(shù)為70%～89%;有效：臨床癥狀及肝功能指標均改善,影像學(xué)檢查提示脂肪肝有改善(重度變中度,中度變輕度),療效指數(shù)為30%～69%;無效：臨床癥狀及肝功能無改善或加重,療效指數(shù)<30%。總有效率=(治愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。(2)肝功能指標及糖脂代謝指標：分別于干預(yù)前后空腹抽取患者靜脈血5ml,離心15min后去生成血清待檢,采用全自動生化分析儀檢測患者血清中肝功能指標及糖脂代謝指標。肝功能指標包括：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)、總膽紅素(TBIL)水平;糖脂代謝指標包括：總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、空腹血糖(FBG)和空腹胰島素(FINS)。(3)氧化應(yīng)激指標：分別于干預(yù)前后采集患者空腹靜脈血5ml,經(jīng)離心后取上層清液,采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測患者血清中丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)及谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)水平。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組總有效率為90.00%,高于對照組的74.00%(χ2=4.336,P=0.037<0.05)。見表2。

表2 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.2 肝功能指標 相較于對照組,干預(yù)后觀察組肝功能指標ALT、AST、γ-GT及TBIL均更低(P<0.05)。見表3。

表3 兩組肝功能指標比較

2.3 糖脂代謝指標 相較于對照組,干預(yù)后觀察組糖脂代謝指標TC、TG、FBG更低(P<0.05)。見表4。

表4 兩組糖脂代謝指標比較

2.4 氧化應(yīng)激指標 相較于對照組,干預(yù)后觀察組MDA更低,SOD及GSH-Px更高(P<0.05)。見表5。

表5 兩組氧化應(yīng)激指標比較

3 討論

目前,NAFLD發(fā)病機制較復(fù)雜,其發(fā)生可能與遺傳易感、胰島素抵抗、脂肪組織功能障礙、營養(yǎng)過剩等有關(guān)[6]。生活方式調(diào)節(jié)在NAFLD治療中發(fā)揮重要作用,但良好的生活方式不易長期堅持,部分患者仍向肝硬化、甚至肝癌方向發(fā)展。還有研究證實[7],NAFLD與氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān),是其發(fā)生、發(fā)展的重要因素。因此,NAFLD患者進行保肝治療之外,還應(yīng)關(guān)注抗氧化應(yīng)激反應(yīng)。

多烯磷脂酰膽堿是從大豆中提取粗制磷脂類物質(zhì)精制而成,是較好的保肝護肝藥物,其治療NAFLD的安全性和有效性已被廣泛證實[8]。在結(jié)構(gòu)上,多烯磷脂酰膽堿與內(nèi)源性磷脂類似,而磷脂是肝臟合成脂蛋白所必需的物質(zhì),因此,多烯磷脂酰膽堿亦可進入肝細胞,并與肝細胞膜相結(jié)合,從而維持細胞膜穩(wěn)定性,修復(fù)受損肝細胞,發(fā)揮保肝護肝的作用。研究表明[9],多烯磷脂酰膽堿雖能改善肝功能,但其作用有限,仍有部分患者改善不佳。利拉魯肽是一種胰高血糖素樣肽-1類似物,而胰高血糖素樣肽-1是人體小腸細胞分泌的腸促胰素,其可促進葡萄糖依賴性胰島素的合成和分泌,同時調(diào)節(jié)胰高血糖素的分泌,具有延遲胃排空、增加機體飽腹感、抑制食欲、增加胰島素敏感性、調(diào)控血脂及緩解肝脂肪變速度等生理作用。利拉魯肽與胰高血糖素樣肽-1有97%的同源性,因此,其可發(fā)揮胰高血糖素樣肽-1在機體100%的生理功能。研究表明[10],利拉魯肽在降糖的同時,還具有減輕體重,調(diào)節(jié)血脂的作用。而血脂紊亂、超重或肥胖、胰島素抵抗等是導(dǎo)致NAFLD發(fā)生、發(fā)展的風(fēng)險因素,聯(lián)合使用利拉魯肽可進一步提高NAFLD治療效果。因此,本文中,觀察組NAFLD治療總有效率高于對照組,肝功能指標及糖脂代謝指標改善均優(yōu)于對照組,且兩組均無明顯不良反應(yīng),提示利拉魯肽聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿可明顯改善NAFLD患者肝功能、調(diào)節(jié)患者體內(nèi)代謝,臨床療效更佳。動物實驗也證實[11],利拉魯肽可明顯改善2型糖尿病合并NAFLD大鼠肝功能指標,改善胰島素敏感性,具有較好的保肝作用。

MDA是反映機體脂質(zhì)過氧化物功能強弱的物質(zhì),NAFLD患者血清中MDA因其體內(nèi)氧自由基代謝紊亂而升高;SOD及GSH-Px是人體內(nèi)超強抗氧化能力的活性物質(zhì),可清除機體自由基、超氧化物,減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)。研究表明[12],利拉魯肽對機體抗氧化能力有一定的調(diào)節(jié)作用。本文中,在干預(yù)12周后,兩組MDA均下降、SOD及GSH-Px均升高,且相較于對照組,觀察組MDA更低、SOD及GSH-Px更高,提示聯(lián)合使用利拉魯肽可增強機體抗氧化應(yīng)激反應(yīng),有利于清除NAFLD患者體內(nèi)氧自由基,從而減輕對肝臟的損害、減輕NAFLD程度。文獻報道[13],利拉魯肽有抑制高糖導(dǎo)致的氧化應(yīng)激反應(yīng);同時,可調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激酶轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,上調(diào)保護性的抗氧化應(yīng)激酶含量而發(fā)揮保護作用。

綜上所示,利拉魯肽聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療NAFLD的療效確切,可有效改善患者肝功能、調(diào)節(jié)機體糖脂代謝,并增強機體抗氧化反應(yīng)。但本研究尚有一定的局限性,如本研究樣本量較少,且多單中心,后期可加大樣本量,進行多中心研究來進一步驗證。