布托啡諾聯合舒芬太尼多模式鎮痛對全膝關節置換術患者術后鎮痛效果觀察

李曉芳，樊騰，張紅偉，馬超，田建民，馬聞苛，高寧寧，楊明月，岳修勤

新鄉醫學院第一附屬醫院麻醉與圍術期醫學科，新鄉 453100

全膝關節置換術（total knee arthroplasty，TKA）后疼痛反應劇烈，約30%的患者為中度疼痛，60%的患者會經歷嚴重疼痛［1］，95%的患者會因為疼痛而產生焦慮不安［2］，因此疼痛是TKA 圍手術期最主要的問題之一［3］，臨床上給予有效鎮痛對于保證TKA 治療效果與安全性至關重要。TKA 創傷較大，而單一鎮痛方式的處理時間多在術后，其改善疼痛療效欠佳，且患者無法早期安全地進行功能鍛煉，從而導致住院時間延長、滿意度降低。近年來，多模式鎮痛（multimodal analgesia，MMA）方案日益受到關注［4-5］，該方案可通過多環節作用綜合提高鎮痛特異性，并且強調通過將多種不同機制的藥物結合應用，有效減少阿片類藥物用量、降低單一藥物的不良反應發生風險、避免麻醉藥物的成癮性［6-7］。

如何選擇優良的鎮靜、鎮痛藥物是解決圍手術期疼痛的重要問題，也是達到良好手術效果的前提條件［8-9］。酒石酸布托啡諾是20 世紀70 年代人工合成的一種新型麻醉性鎮痛藥，是經典的阿片類受體的激動拮抗劑。有研究表明［10-11］，布托啡諾可激動κ受體產生鎮痛作用，其鎮痛效價是嗎啡的5～8 倍；還可激動μ受體產生激動和拮抗雙重作用，鎮痛時間久，呼吸抑制和成癮性等不良反應發生率較低；該藥物對δ受體活性低，患者不易產生煩躁或焦慮感；還可以有效預防和治療術后寒戰。本研究選用布托啡諾聯合舒芬太尼MMA，對TKA 患者術后鎮痛效果進行臨床觀察，探討其臨床療效和安全性?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇某院2020 年1～12 月擇期行雙膝全膝關節置換術的60 例患者為研究對象。采用隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組30 例。對照組：男性14 例，女性16 例；年齡65～70 歲，平均年齡（68.53±0.84）歲；美國麻醉醫師協會（American society of anesthesiologists，ASA）分級為Ⅰ級13 例，Ⅱ級17 例。觀察組：男性13 例，女性17 例；年齡65～70 歲，平均年齡（68.66±0.89）歲；ASA分級為Ⅰ級14 例，Ⅱ級16 例。兩組性別、年齡、ASA 分級等一般資料比較無統計學差異（P>0.05），具有可比性。本研究經醫學倫理委員會批準（倫理批號：EC-022-128），且患者或其家屬已簽署知情同意書。

納入標準：①符合TKA 指征的患者，即病程較長、關節嚴重畸形、保守治療無效的老年患者［12-14］，且為首次雙膝均行TKA 者。②ASA 分級為Ⅰ～Ⅱ級、年齡65～70 歲者。③術前行肝、腎及凝血功能、心電圖、肺功能、心臟及雙下肢血管彩超等檢查均未見異常者。④有一定的文化水平和理解能力，能配合完成各項評估及隨訪工作者。排除標準：①身體狀況較差，且合并其他疾病者。②術前評估不能耐受全身麻醉者。③具有神經叢阻滯禁忌癥者。④近期合并慢性疼痛并連續使用鎮痛藥1 個月以上者。

1.2 麻醉和手術方法

兩組均行雙膝TKA，術前均禁食8h、禁飲4h；患者入手術室后常規行心電圖、指脈氧飽和度、心率（heart rate，HR）、血壓和腦電雙頻指數（bispectral index，BIS）監測，建立靜脈通路并經左側橈動脈穿刺置管監測有創動脈壓。對照組和觀察組均于麻醉誘導前30min 在超聲引導下實施術側收肌管阻滯（adductor canal block，ACB），采用短軸平面內技術，使用TRU100 型便攜式超聲儀（中國深圳駝人生物醫療電子股份有限公司，序列編號101808010002），6～13MHz 高頻線陣探頭和短斜面神經穿刺針（中國蘇州市立普醫療科技有限公司，規格22G×80mm，型號REF10713101，批號：2021032506）。取患者仰臥位，都按照先左下肢、后右下肢的順序操作，下肢輕度外旋，將探頭置于大腿內側髂前上棘與髕骨連線中點處，行短軸切面掃描，在縫匠肌的下方、股內側肌和長收肌之間可見股動脈、股靜脈、隱神經；以探頭外側1cm為穿刺點，運用22G 神經穿刺針針尖進入縫匠肌下面，股動脈和隱神經的側面后注入0.25%鹽酸羅哌卡因溶液［取鹽酸羅哌卡因注射液（AstraZeneca AB，注冊證號H20140763，規格10ml∶100mg）100mg，加入氯化鈉注射液（石家莊四藥有限公司，國藥準字H13023200，規格500ml∶4.5g）稀釋至40ml］，并分別于麻醉誘導前20min 給予0.5μg/kg鹽酸右美托咪定注射液［江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20090248，規格2ml∶200μg（按右美托咪定計）］，采用氯化鈉注射液稀釋至50ml并于20min 內泵入完畢，之后于麻醉誘導前5min靜脈注射1mg 酒石酸布托啡諾注射液（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20020454，規格1ml∶1mg）。

所有患者均依次給予依托咪酯乳狀注射液（江蘇恩華藥業股份有限公司，國藥準字H20020511，規格10ml∶20mg）0.3mg/kg、枸櫞酸舒芬太尼注射液［宜昌人福藥業有限責任公司，國藥準字H20054171，規格1ml∶50μg（按C22H30N2O2S 計）］0.5μg/kg 和羅庫溴銨注射液（浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字H20093186，規格5ml∶50mg）0.6mg/kg 進行麻醉誘導，置入喉罩，給予注射用鹽酸瑞芬太尼［江蘇恩華藥業股份有限公司，國藥準字H20143315，規格2mg（按C20H28N2O5計）］、丙泊酚乳狀注射液（西安力邦制藥有限公司，國藥準字H20040300，規格50ml∶0.5g）復合吸入體積分數為1%～2%的吸入用七氟烷（上海恒瑞醫藥有限公司，國藥準字H20070172，規格120ml）維持麻醉，麻醉深度維持BIS 值為40～60。以Fabius plus XL 型Primus 麻醉機（上海德爾格醫療器械有限公司）進行機械通氣，潮氣量6ml/kg，呼吸頻率13 次/min，吸呼比1∶2。于術畢前30min 再次給予酒石酸布托啡諾注射液1mg 靜脈注射，術畢未等患者神志清醒，即帶喉罩接簡易呼吸氣囊呼吸支持送入麻醉恢復室（post-anesthesia care unit，PACU），蘇醒后為患者配置靜脈鎮痛泵，持續鎮痛48h。所有麻醉及手術均由同一組醫師完成，所有患者均用靜吸復合全身麻醉喉罩通氣，手術開始前均使用止血帶（壓力45kPa）減少出血，設定時長為1h，如果時間不足則增加30min。采用膝前正中切口、經髕旁內側進入關節腔，外翻髕骨進行手術。術中行內外側間室置換，關節假體均采用后交叉韌帶替代性、骨水泥固定性假體。術后放置引流管，膝關節屈曲位縫合關節囊和皮膚，加壓包扎。手術時間均為2～2.5h，術后麻醉蘇醒時間0.5～1h。術后清醒回病房后可開始活動踝關節并行肌肉等長收縮鍛煉，術后24h 引流液<50ml，拔除引流管后開始早期行主動和被動屈膝屈髖運動的康復鍛煉，并鼓勵患者盡早下床，在家屬或助行器輔助下行走鍛煉。

1.3 鎮痛方法

兩組患者均行MMA 方案。術前2 天開始口服塞來昔布膠囊（輝瑞制藥有限公司，國藥準字J20140072，規格0.2g）200mg/次，bid。全麻術前如上所述，患肢均在超聲引導下行ACB；術中行關節腔周圍“雞尾酒療法”，即1%鹽酸羅哌卡因溶液100mg、注射用倍他米松磷酸鈉（國藥集團容生制藥有限公司，國藥準字H20080565，規格按C22H29FO5計2mg）4mg、鹽酸腎上腺素注射液［天津金耀藥業有限公司，國藥準字H12020526，規格1ml∶1mg（按C9H13NO3計）］0.3mg、鹽酸嗎啡注射液（東北制藥集團沈陽第一制藥有限公司，國藥準字H21022436，規格1ml∶10mg）10mg，加入氯化鈉注射液稀釋至50ml，植入假體前在關節囊后方、內外側副韌帶處注射15ml，假體固定后在股四頭肌切開線附近及髕骨支持帶組織處注射15ml，剩下的20ml 注入切口內肌肉、筋膜、皮下軟組織和皮膚，整個過程避免損傷腓總神經和避免注入后方重要血管。

術后鎮痛中，除了膝關節局部冰敷外，均采用靜脈鎮痛泵持續靜脈自控鎮痛，蘇醒后為患者配置靜脈鎮痛泵，持續鎮痛48h。其中，對照組給予枸櫞酸舒芬太尼注射液100μg 聯合鹽酸右美托咪定注射液200μg，采用氯化鈉注射液稀釋至100ml；觀察組給予酒石酸布托啡諾注射液10mg 聯合枸櫞酸舒芬太尼注射液 50μg 、鹽酸右美托咪定注射液200μg，采用氯化鈉注射液稀釋至100ml。兩組均設定持續劑量2ml/h，追加劑量 0.5ml/次，鎖定時間15min，疼痛時可自行按壓追加1 次。

1.4 觀察指標

①比較兩組患者術后不同時間點（2、4、6、12、24h）的血流動力學指標，包括平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP）、HR 和經皮動脈血氧飽和度（percutaneous arterial oxygen saturation，SpO2）。②比較兩組患者術后不同時間點（2、4、6、12、24h）發生呼吸抑制、惡心嘔吐、頭暈頭痛等不良反應情況。③比較兩組患者術后不同時間點（1、6、12h）靜息狀態時的膝關節疼痛程度。采用視覺模擬評分法（visual analogue scale，VAS）評估患者的疼痛程度。將痛尺有刻度的一面背向患者，讓患者在直尺上標出能代表自己疼痛程度的相應位置，然后根據患者標出的位置進行評分。0～2 分為優，3～5 分為良，6～8 分為可，>8 分為差。④比較兩組患者術后不同時間點（1、6、12h）的Ramsay 鎮靜評分。采用Ramsay鎮靜評分評估鎮靜程度，其中，1 分表示煩躁、不安靜；2 分表示安靜合作；3 分表示嗜睡，能聽從指令；4 分表示能夠喚醒的睡眠狀態；5 分表示能喚醒但是反應遲鈍；6 分表示呼喚不醒的深睡狀態。

1.5 統計學方法

應用SPSS 20.0 軟件對數據進行統計學處理。計量資料以±s 表示，組間比較采用t檢驗，組內不同時間點比較采用重復測量方差分析；計數資料以n（%）表示，行χ2檢驗。P<0.05 為具有統計學差異。

2 結果

2.1 血流動力學指標

兩組患者在術后2、4、6、12、24h 的MAP、HR 和SpO2比較均無統計學差異（P>0.05）（表1）。兩組術后均生命體征平穩，未訴疼痛，未自行按壓鎮痛泵，鎮痛效果滿意度高。

表1 兩組MAP、HR 和SpO2 比較 n=30，±s

表1 兩組MAP、HR 和SpO2 比較 n=30，±s

指標時間點對照組觀察組t 值P 值MAP（mmHg）2h84.61±11.1283.52±10.710.380.70 4h82.43±10.9180.51±10.420.690.48 6h78.82±10.3378.46±10.150.130.89 12h77.64±9.9275.22±9.510.960.33 24h75.35±9.7174.90±9.610.180.85 HR（次/min）2h83.71±6.1281.82±6.011.200.23 4h82.90±7.2381.43±6.910.800.42 6h78.71±6.7377.90±6.240.480.63 12h74.52±7.3473.82±7.030.370.70 24h74.13±6.8174.09±6.670.020.98 SpO2（mmHg）2h96.55±1.5697.22±1.431.730.08 4h97.12±1.2397.72±1.151.950.06

續表

表1 兩組MAP、HR 和SpO2 比較 n=30，±s

MAP：平均動脈壓；HR：心率；SpO2：經皮動脈血氧飽和度

指標時間點對照組觀察組t 值P 值6h98.81±1.0299.06±0.871.020.31 12h99.23±0.4499.43±0.381.880.06 24h99.46±0.2599.55±0.191.570.12

2.2 不良反應發生情況

兩組均未發生呼吸抑制，且觀察組不良反應總發生率（10.0%）低于對照組（43.4%，χ2=8.523，P<0.05）（表2）。

表2 兩組不良反應發生情況比較 n=30，n（%）

2.3 靜息狀態時的膝關節疼痛程度

兩組術后1、6、12h 的VAS 評分比較均無統計學差異（P>0.05）（表3）。

表3 兩組VAS 評分比較 n=30，±s，分

表3 兩組VAS 評分比較 n=30，±s，分

VAS：視覺模擬評分法

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2.4 Ramsay 鎮靜評分

觀察組術后1h 的Ramsay 鎮靜評分優于對照組（P<0.05），而兩組術后6、12h 的Ramsay 鎮靜評分比較無統計學差異（P>0.05）（表4）。

表4 兩組Ramsay 鎮靜評分比較 n=30，±s，分

表4 兩組Ramsay 鎮靜評分比較 n=30，±s，分

組別1h6h12h對照組3.36±0.64 2.89±0.62 2.58±0.71觀察組2.45±0.76 2.66±0.70 2.74±0.68 t 值5.011.340.89 P 值0.010.180.37

3 討論

TKA 術后疼痛主要來源于手術本身造成的傷害性刺激，其次為繼發炎癥反應和術中神經損傷后的異位神經活動。這些因素可導致組織損傷后周圍和中樞神經系統敏感化，也是造成TKA 術后疼痛的主要原因［15］。劇烈的疼痛使患者不愿意做主動的屈伸動作，影響患者早期有效地進行功能鍛煉［16］，從而導致住院時間延長、費用增加、術后康復緩慢。因此，在圍手術期采取有效的麻醉鎮痛手段尤為重要。

目前MMA 被認為是圍手術期最佳的鎮痛方案，通過聯用多種鎮痛藥物或不同鎮痛措施，綜合作用于不同部位和時相，通過多種機制或作用途徑發揮更好的鎮痛效果，從而提高鎮痛特異性，減少單一藥物的不良反應發生風險，減少阿片類藥物用量，避免麻醉藥物的成癮性。

本研究以“手術無痛、無風險”為核心，以加速康復外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）為理念，以“精準、普適、創新、提高”為方向，以既好又快為目標，在圍手術期（術前、術中和術后）采取一系列優化措施，減少并發癥，促進患者快速康復。針對TKA 的疼痛發生機制，將術前服用非甾體抗炎藥塞來昔布、在超聲引導下實施ACB 及術前靜脈注射布托啡諾作為超前鎮痛措施，聯合術中“雞尾酒療法”浸潤鎮痛、術后局部持續冰敷膝關節和靜脈鎮痛泵持續鎮痛的MMA方案用于TKA 圍手術期的鎮痛管理。塞來昔布可通過特異性抑制環氧化酶-2（cycloxygenase-2，COX-2）的活性進而阻斷前列腺素的合成，進而發揮解熱、鎮痛和抗炎的作用，還可以預防痛覺超敏反應的發生，且胃腸道安全性較高，不影響凝血及血小板功能［17］。ACB 和股神經阻滯（femoral nerve block，FNB）現已廣泛應用于TKA 的術后鎮痛，但有研究表明FNB 會降低股四頭肌肌力，可導致跌倒事件［17］，從而影響關節功能鍛煉。該院往期臨床治療中確實發現有個別患者存在股四頭肌肌力下降的現象，因此本研究采用了ACB 的鎮痛方案，該方案不僅可提供與FNB 相同的鎮痛效果，還減小了對股四頭肌肌力的影響，從而有利于患者早期進行功能鍛煉［18-19］。術前使用阿片類藥物超前鎮痛，通過阻止中樞神經沖動誘發的有害刺激，可降低或消除組織損傷后導致的中樞神經敏感化，從而達到良好的鎮痛效果。舒芬太尼是強效阿片類鎮痛藥，是一種特異性μ受體激動劑，其鎮痛效果較佳，且具有較好的血流動力學穩定性，是臨床中常用的鎮痛藥物，但是具有典型的阿片樣癥狀，如呼吸抑制、呼吸暫停、骨骼肌強直（胸肌強直）及惡心嘔吐等。布托啡諾為μ受體的激動拮抗劑，其鎮痛作用強，呼吸抑制輕，胃腸道反應小，能有效預防和治療術后寒戰，且藥物依賴性低。有研究表明，這兩種藥物若分別單獨用于手術，需增加各自用量，可能增加不良反應發生風險，而二者聯用則能充分利用各自優勢，減少用量，延長藥物半衰期，在保證臨床療效的同時降低不良反應發生率［20］。

本研究中，兩組患者圍手術期的生命體征均較平穩，術后2、4、6、12、24h 的MAP、HR 和SpO2均未出現明顯波動，術前氣管插管時未出現嗆咳反應，且術后氣管插管拔除期未出現煩躁，術后未訴疼痛，未自行按壓鎮痛泵，說明本研究所采用的治療方案鎮痛效果良好，該結果提示在圍手術期使用MMA 可有效緩解TKA 患者術后疼痛、改善膝關節活動度，與文獻報道［21］一致。本研究還發現，在術后使用不同的鎮痛藥物會使不良反應發生率有所差異，表現為觀察組的不良反應發生率低于對照組，尤其是在惡心嘔吐方面，但兩組均未出現呼吸抑制。此外，觀察組在術后1h 的Ramsay 鎮靜評分優于對照組（P<0.05），提示觀察組鎮靜滿意度較高。

綜上所述，布托啡諾可安全地應用于TKA 的MMA 方案。在該治療方案中，圍手術期口服鎮痛藥物、術中“雞尾酒療法”浸潤鎮痛、術后局部持續冰敷膝關節及聯合舒芬太尼靜脈鎮痛泵持續鎮痛，可有效發揮鎮靜、鎮痛作用，并降低不良反應發生率，從而達到鎮痛效果與安全性的平衡，有助于患者早期安全地進行功能鍛煉，促進康復。但本研究納入患者例數較少、隨訪時間較短，后期仍需擴大樣本量進行長期隨訪研究，以驗證結論的準確性。

布托啡諾
butorphanol
分子式：C21H29NO2

舒芬太尼
sufentanil
分子式：C22H30N2O2S