沙庫巴曲纈沙坦聯合達格列凈治療糖尿病心肌病的療效評價

劉玲，李乃光，管文娟

濮陽市人民醫院藥劑科，濮陽 457001

糖尿病心肌病（diabetic cardiomyopathy，DCM）是指獨立于高血壓心臟病、冠狀動脈疾病、心臟瓣膜病等疾病并以心功能障礙和代謝障礙為特征的糖尿病并發癥，該病可在機體代謝紊亂及微血管病變的基礎上引起患者心肌廣泛性壞死，進而致使心功能異常，最終發展為心力衰竭［1-2］。目前，尚未明確DCM 的發病機制，臨床多通過降血糖藥物聯用心血管藥物來穩定DCM 患者的病情［3］。達格列凈是鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2 抑制劑，人體吸收后可通過減少腎臟近曲小管對葡萄糖重吸收的濾過作用及降低葡萄糖腎閾值達到增加尿糖排泄的目的，是臨床治療糖尿病的一線藥物，具有較好的降糖作用［4］。心肌病的藥物治療原則與心力衰竭的治療原則相同，多應用利尿劑、擴血管藥、血管緊張素轉化酶抑制劑等，如氫氯噻嗪、貝那普利、卡維地洛等。這些藥物均可改善患者的心功能，但與降血糖藥物聯用時，有些藥物的適用范圍存在局限性，進而降低了聯合治療的效果。臨床使用的心血管藥物中，沙庫巴曲纈沙坦治療心力衰竭的療效顯著，但目前鮮有觀察沙庫巴曲纈沙坦聯用達格列凈對DCM 患者臨床療效影響的研究［5］。基于此，本研究旨在探討沙庫巴曲纈沙坦聯合達格列凈對DCM患者心功能及糖脂代謝的影響，以期為臨床治療DCM 提供一定的參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年12 月～2021 年12 月期間本院收治的104 例DCM 患者作為研究對象，采用隨機數字表法分為對照組與觀察組，每組52 例。對照組：男性29 例，女性23 例；年齡38～66 歲，平均年齡（52.37±4.46）歲；病程1～8 年，平均病程（5.12±2.27）年；心功能分級：Ⅱ級者25 例，Ⅲ級者27 例。觀察組：男性28 例，女性24 例；年齡39～67 歲，平均年齡（51.81±5.17）歲；病程1～8 年，平均病程（4.54±2.45）年；心功能分級：Ⅱ級者26 例，Ⅲ級者26 例。兩組性別、年齡、病程和心功能分級等一般資料比較無統計學差異（P>0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會審批（倫理批號KY2020-09-008）。

納入標準：①符合糖尿病心肌病診斷標準［6］中相關標準者。②參考美國紐約心臟病協會分級［7］，心功能分級≥Ⅱ級者。③2 型糖尿病者。④意識清晰可配合研究者。⑤患者及其家屬知曉本研究且已簽署同意書。

排除標準：①腎、肝功能嚴重障礙者。②腎病終末期或透析者。③對達格列凈有嚴重超敏反應者。④36h 內接受過血管緊張素轉化酶抑制劑治療者。⑤遺傳性或特發性血管性水腫者。⑥存在血管緊張素轉化酶抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑治療相關的血管性水腫既往史者。⑦近期服用過阿利吉侖者。⑧患有膽汁性肝硬化或膽汁淤積者。⑨妊娠及哺乳期婦女。

1.2 研究方法

對照組給予鹽酸貝那普利片（成都地奧制藥集團有限公司，國藥準字H20053390，規格10mg）和達格列凈片［AstraZeneca Pharmaceuticals LP，國藥準字HJ20170119，規格：10mg（以C21H25ClO6計）］口服治療。鹽酸貝那普利片初始劑量為2.5mg/次，qd，第1 次服用需嚴密監視患者體征，如無不良反應可在2～4 周內依據患者反應調整劑量為5mg/次，qd，連續服用3 個月。達格列凈片使用前需評估患者的腎功能，初始劑量為5mg/次，qd，不受進食限制，建議早晨服用。患者在可耐受的情況下以及需附加血糖控制時，可將劑量增加至10mg/次，qd，連續服用3 個月。

觀察組給予沙庫巴曲纈沙坦鈉片［Novartis Singapore Pharmaceutical Manufacturing Private Ltd.，國藥準字HJ20170362，規格以沙庫巴曲纈沙坦計50mg（沙庫巴曲24mg/纈沙坦26mg）］和達格列凈片口服治療。沙庫巴曲纈沙坦鈉片初始劑量為100mg/次，bid，可與食物同服或空腹服用。觀察患者對藥物的耐受程度，每2～4 周可適當倍增，直至達到200mg/次，bid。達格列凈片用法參照對照組，兩種藥物均連續服用3 個月。

1.3 觀察指標

1.3.1 療效評價

療效判斷標準參照《臨床疾病診斷與療效判斷標準》［8］，分為顯效、好轉和無效。①顯效：心功能基本恢復到Ⅰ級，糖脂代謝基本正常；②好轉：心功能改善但尚未達到Ⅰ級標準，糖脂代謝較治療前有所改善；③無效：心功能未有改善或者有惡化現象，糖脂代謝未改善。總有效率（%）=（顯效+好轉）例數/每組總例數×100%。

1.3.2 心功能指標和6 分鐘步行試驗

分別于治療前后采集兩組患者空腹靜脈血5ml，使用JIDI-17D 離心機（廣州吉迪儀器有限公司，r=10cm），以3500r/min 于4 ℃離心6 min，取上層血清。采用免疫電化學發光法檢測兩組腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）水平，試劑盒購自武漢明德生物科技股份有限公司。同時應用Apogee 8U 彩色多普勒超聲診斷系統（汕頭市超聲儀器研究所股份有限公司）完成心臟彩超檢查，記錄患者左室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）。

觀察并記錄兩組患者治療前后6 分鐘步行試驗（six-minute walking test，6MWT），利用計時器，測量患者在平坦無障礙的走廊內6min 行走的最大距離，速度由患者控制。

1.3.3 糖脂代謝指標

分別于治療前后采集兩組患者空腹靜脈血和進食2h 后的外周靜脈血3ml，使用PUZS-600A 全自動生化分析儀（北京普朗新技術有限公司，京械注準20182220295）檢測患者全血狀態下的空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、餐后2h 血糖（2-hour postprandial blood glucose，2h PG）、甘油三酯（triglyceride，TG）與總膽固醇（total cholesterol，TC）。

1.3.4 不良反應發生情況

觀察并記錄兩組治療過程中不良反應的發生情況。

1.4 統計學分析

應用SPSS 25.0 軟件對數據進行處理與分析。用Shapiro-Wilk 正態性檢驗計量資料，符合正態性分布的以±s 表示，行t檢驗；計數資料以n（%）表示，行χ2檢驗。P<0.05 為具有統計學差異。

2 結果

2.1 臨床療效

觀察組總有效率（94.23%）高于對照組（80.77%，P<0.05）（表1）。

表1 兩組臨床療效比較 n=52，n（%）

2.2 心功能指標及6MWT

治療前，兩組BNP、LVEF 和6MWT 比較均無統計學差異（P>0.05）；治療后，兩組BNP 水平均降低（P<0.05），且觀察組BNP 水平低于對照組（P<0.05）；兩組LVEF 和6MWT 均升高（P<0.05），且觀察組LVEF 和6MWT 均高于對照組（P<0.05）（表2）。

表2 兩組心功能指標及6MWT 比較 n=52，±s

表2 兩組心功能指標及6MWT 比較 n=52，±s

與同組治療前比較，a：P<0.05，下同。BNP：腦鈉肽；LVEF：左室射血分數；6MWT：6 分鐘步行試驗

BNP（ng/L）LVEF（%）6MWT（m）治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組 2695.82±89.31 2041.48±121.71a35.30±2.32 45.61±3.05a 287.80±13.14 447.31±24.49a觀察組 2690.00±86.60 1537.44±115.25a35.48±2.71 48.21±3.18a 288.92±13.66 539.12±23.17a t 值0.33721.6840.3654.2690.42419.638 P 值0.737<0.0010.716<0.0010.673<0.001組別

2.3 糖脂代謝情況

治療前，兩組FBG、2h PG、TG、TC 水平比較均無統計學差異（P>0.05）；治療后，兩組FBG、2h PG、TG、TC 較治療前均有所下降（P<0.05），且觀察組各指標水平略低于對照組，但兩組比較無統計學差異（P>0.05）（表3）。

表3 兩組糖脂代謝情況比較 n=52，±s，mmol/L

表3 兩組糖脂代謝情況比較 n=52，±s，mmol/L

FBG：空腹血糖；2h PG：餐后2h 血糖；TG：甘油三酯；TC：總膽固醇

FBG2h PG治療前治療后治療前治療后對照組8.37±1.536.49±0.82a10.67±1.628.14±1.52a觀察組7.92±2.006.19±0.86a10.76±1.787.79±1.20a t 值1.2851.8620.2821.309 P 值0.2020.0650.7780.193組別TGTC治療前治療后治療前治療后對照組2.42±0.661.91±0.42a5.64±1.774.42±1.78a觀察組2.35±0.701.77±0.51a5.25±1.504.17±1.73a t 值0.5161.4801.2280.729 P 值0.6070.1420.2220.468組別

2.4 不良反應發生情況

兩組治療期間不良反應的發生率比較無統計學差異（P>0.05）。對照組低血壓者未做特殊處理，癥狀自行緩解，血管性水腫患者停藥后自行消退；觀察組低血壓者未做特殊處理，癥狀自行緩解，輕度腎功能損害者停藥后恢復正常（表4）。

表4 兩組患者不良反應對比 n=52，n（%）

3 討論

目前，臨床治療DCM 尚無可靠的特效藥，主要通過糖尿病、抗心衰等對癥治療穩定患者病情及改善患者預后。因此，如何選擇降血糖藥物與抗心衰藥物對改善DCM 患者的預后具有重要作用。

FBG 與2h PG 屬于血糖代謝指標，可以反映患者體內血糖情況，而TG、TC 是血脂監測指標，可以診斷患者是否存在血脂異常［9-10］。本研究結果顯示，兩組FBG、2h PG、TG、TC 水平較治療前均有所改善，表明達格列凈具有較好的降糖效果。分析其原因可能為達格列凈的主要作用部位在腎小管，由于近曲小管負責吸收葡萄糖，使用達格列凈后可使近曲小管重吸收葡萄糖的能力下降，減少葡萄糖在腎臟的吸收，直接從尿液中排出糖分，從而達到降糖效果［11-12］。2 組區別在于抗心衰藥物的選擇，對照組給予鹽酸貝那普利片，觀察組給予沙庫巴曲纈沙坦。本研究結果顯示，服用沙庫巴曲纈沙坦的患者BNP 水平低于對照組，且LVEF 高于對照組，提示觀察組患者的心功能改善情況優于對照組。推測沙庫巴曲纈沙坦主要通過抑制分泌腦啡肽酶，阻斷血管緊張素受體，從而抑制血管收縮，改善心肌重構，以減輕患者心衰癥狀，改善患者心功能［13-15］。沙庫巴曲纈沙坦含沙庫巴曲和纈沙坦2 種成份，前者屬于腦啡肽酶抑制劑，可使血液循環中利鈉鈦水平升高，抑制利鈉鈦等物質降解，降低腎素-血管緊張素系統與交感神經激活產生的有害作用，從而起到排水、排鈉、擴血管、延緩患者心衰進展的目的；后者屬于降壓類藥物，作為血管緊張素受體抑制劑，纈沙坦可較好地抑制心肌細胞增生、避免心肌間質細胞重塑，兩者聯合，可更好地發揮協同作用［16-19］。對照組給予鹽酸貝那普利治療，雖在一定程度上能夠減輕患者心臟負荷，緩解心衰癥狀，增強運動耐量，但沙庫巴曲纈沙坦心功能改善情況優于鹽酸貝那普利。此外，本研究還比較了兩組患者的治療效果，觀察組總有效率高于對照組（P<0.05），說明達格列凈聯用沙庫巴曲纈沙坦對DCM 患者具有一定的積極作用。兩組治療期間不良反應發生率相近，對照組低血壓者未做特殊處理，癥狀自行緩解，血管性水腫患者停藥后自行消退；觀察組低血壓者未做特殊處理，癥狀自行緩解，輕度腎功能損害者停藥后恢復正常，表明沙庫巴曲纈沙坦聯合達格列凈治療安全性較高，且不會增加不良反應。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦聯合達格列凈治療DCM 療效顯著，可有效改善患者的心功能和糖脂代謝，且安全性較高。