長(zhǎng)鏈非編碼RNA 在主動(dòng)脈夾層發(fā)病機(jī)制中作用的研究進(jìn)展

李思平 ，劉麗平，周榮

主動(dòng)脈夾層（aortic dissection，AD）是內(nèi)膜撕裂引起的具有破壞性的主動(dòng)脈病變，其是在多種致病因素作用下因血流影響導(dǎo)致的內(nèi)膜剝離［1］。AD發(fā)病迅速、死亡率高，如得不到不及時(shí)治療，約24%的患者會(huì)在發(fā)病后24 h內(nèi)死亡，50%的患者會(huì)在發(fā)病后48 h內(nèi)死亡［2］。《中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告2021》指出，近年來我國(guó)AD發(fā)病率有上升趨勢(shì)，發(fā)病年齡也趨于年輕化［3］。因此，早期準(zhǔn)確診斷AD并給予相應(yīng)治療對(duì)降低患者死亡率及改善患者預(yù)后非常重要。然而，AD的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全闡明，且缺乏有效的防治藥物。因此，在分子水平上尋找AD的可能生物標(biāo)志物或治療靶點(diǎn)非常必要。

非編碼RNA（non-coding RNA，ncRNA）是基因表達(dá)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，其可通過與DNA、RNA和蛋白質(zhì)相互作用而調(diào)節(jié)目標(biāo)基因的表達(dá)［4］。長(zhǎng)鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，LncRNA）是一類相對(duì)較新的ncRNA，其通過調(diào)節(jié)特定靶基因的表達(dá)或蛋白質(zhì)活性而參與AD的發(fā)生、發(fā)展［5］。因此，AD患者中異常表達(dá)的LncRNA可能成為其生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。本研究旨在綜述AD的發(fā)病機(jī)制、AD患者差異表達(dá)LncRNA及LncRNA在AD發(fā)病機(jī)制中的作用，以期為尋找AD的可能標(biāo)志物及治療靶點(diǎn)提供新思路。

1 AD的發(fā)病機(jī)制

目前研究認(rèn)為，導(dǎo)致AD發(fā)生發(fā)展的因素可大致分為遺傳學(xué)因素和細(xì)胞學(xué)因素，其中遺傳學(xué)因素主要為基因突變，基因突變可影響結(jié)締組織的生長(zhǎng)，導(dǎo)致主動(dòng)脈壁結(jié)構(gòu)薄弱或被破壞，如馬方綜合征為FBN1突變［6］、Ehlers-Danlos綜合征為COL3A1突變［7］、Loeys-Dietz綜合征為TGFBR1或TGFBR2突變等［8］導(dǎo)致的，而罹患上述遺傳性疾病的患者易發(fā)生AD。細(xì)胞學(xué)因素為AD的主要病理機(jī)制（包括主動(dòng)脈內(nèi)側(cè)囊性壞死和退行性改變）［9］，而這些改變與血管炎癥、細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）降解、血管平滑肌細(xì)胞（vascular smooth muscle cells，VSMCs）凋亡和表型轉(zhuǎn)化有關(guān)［10］。

2 LncRNA概述

LncRNA的長(zhǎng)度超過200個(gè)核苷酸，盡管其不能編碼蛋白質(zhì)，但可以廣泛參與調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄、表觀遺傳修飾、蛋白質(zhì)和RNA穩(wěn)定性及翻譯和翻譯后修飾等［11］。在RNA聚合酶Ⅱ的轉(zhuǎn)錄作用下，DNA的編碼區(qū)域通過5'端甲基化帽和3'端多聚腺苷酸尾被剪接形成完全成熟的線性LncRNA［12］。目前，LncRNA根據(jù)與鄰近蛋白質(zhì)編碼基因的位置關(guān)系大致分為以下五類［13］：（1）位于蛋白質(zhì)編碼基因反義鏈上；（2）位于蛋白質(zhì)編碼基因的內(nèi)含子區(qū)域；（3）位于兩個(gè)編碼蛋白質(zhì)的基因之間（也稱為鏈間ncRNA）；（4）位于蛋白質(zhì)編碼基因的增強(qiáng)子區(qū)域；（5）位于同源祖基因序列附近的假基因上。LncRNA可在生物體各發(fā)育階段、不同細(xì)胞或疾病中動(dòng)態(tài)表達(dá)，且在基因表達(dá)和翻譯過程中起著重要的調(diào)節(jié)作用。

LncRNA的調(diào)節(jié)作用與其細(xì)胞內(nèi)定位密切相關(guān)，如定位在細(xì)胞核的LncRNA可以調(diào)節(jié)染色質(zhì)重塑、誘導(dǎo)組蛋白修飾并調(diào)節(jié)下游基因表達(dá)［14］，其作為增強(qiáng)子RNA可調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄，通過干擾前mRNA加工而調(diào)節(jié)mRNA的剪接［15］；定位在細(xì)胞質(zhì)的LncRNA可以調(diào)節(jié)特定的轉(zhuǎn)錄因子并抑制其功能［16］，此外還可以作為海綿競(jìng)爭(zhēng)性地吸附部分miRNA，進(jìn)而調(diào)節(jié)miRNA的穩(wěn)定性并阻止其與目標(biāo)基因結(jié)合［17］。此外，也有研究發(fā)現(xiàn)，LncRNA可與特定蛋白質(zhì)結(jié)合，進(jìn)而影響蛋白質(zhì)的翻譯和翻譯后修飾［18］。近年隨著臨床對(duì)LncRNA生物學(xué)功能研究的深入，LncRNA可能有助于AD等疾病的早期診斷和治療。

3 AD患者差異表達(dá)LncRNA

近年隨著人類基因組計(jì)劃的啟動(dòng)和高通量測(cè)序等科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，LncRNA已成為AD的研究熱點(diǎn)。LI等［19］利用微陣列技術(shù)分析了AD患者（n=6）和年齡匹配的無主動(dòng)脈疾病的器官捐獻(xiàn)者（n=6）主動(dòng)脈組織LncRNA表達(dá)譜的差異表達(dá)情況，結(jié)果顯示，AD患者存在765種差異表達(dá)LncRNA，其中上調(diào)LncRNA 289種、下調(diào)LncRNA 476種。SUN等［20］采用高通量測(cè)序技術(shù)分析了AD患者的LncRNA表達(dá)譜，結(jié)果顯示，與正常主動(dòng)脈組織相比，AD患者主動(dòng)脈組織中共有269個(gè)差異表達(dá)LncRNA，其中上調(diào)LncRNA 159個(gè)、下調(diào)LncRNA 110個(gè)。

4 LncRNA在AD發(fā)病機(jī)制中的作用

近年隨著研究深入，一些異常表達(dá)的LncRNA被證實(shí)參與了AD的發(fā)生發(fā)展過程，如WANG等［21］研究發(fā)現(xiàn)，LncRNA OIP5-AS1可以通過海綿吸附miR-143-3p，進(jìn)而上調(diào)miR-143-3p靶基因的表達(dá)，從而加重了主動(dòng)脈內(nèi)膜、中層和外膜損傷；REN等［22］研究發(fā)現(xiàn)，LncRNA H19可通過海綿吸附miR-193b-3p而調(diào)節(jié)VSMCs的增殖、遷移和表型轉(zhuǎn)化，進(jìn)而參與AD的發(fā)生。目前研究表明，VSMCs的凋亡和表型轉(zhuǎn)化、ECM的成分變化及血管炎癥與AD的發(fā)病機(jī)制有關(guān)［23］。LncRNA在AD發(fā)病機(jī)制中的作用［20，24-38］見表1。

表1 LncRNA在AD發(fā)病機(jī)制中的作用Table 1 Role of LncRNA in the pathogenesis of AD

4.1 LncRNA調(diào)控ECM的合成和降解 ECM是由膠原蛋白、蛋白聚糖/糖胺聚糖、彈性蛋白、纖連蛋白、層粘連蛋白等組成的一種高度動(dòng)態(tài)的結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)，其能夠調(diào)節(jié)多種細(xì)胞功能，如維持細(xì)胞形態(tài)及活性、促進(jìn)細(xì)胞增殖及凋亡、調(diào)控細(xì)胞分化及遷移，對(duì)維持機(jī)體正常生長(zhǎng)發(fā)育至關(guān)重要［39］。基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP）是一組依賴Zn2+、Ca2+的膠原蛋白酶和彈性蛋白酶，基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑（tissue inhibitor of matrix metalloproteinases，TIMP）是目前MMP最具特異性的內(nèi)源性抑制劑［40］。生理?xiàng)l件下，MMP和TIMP的協(xié)調(diào)作用使主動(dòng)脈中ECM的合成與分解處于動(dòng)態(tài)平衡；但在炎癥、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓等情況下，MMP與TIMP間的動(dòng)態(tài)平衡遭到破壞，使結(jié)合蛋白（膠原蛋白和彈性蛋白）降解增加、合成減少，進(jìn)而造成血管壁彈性降低，推動(dòng)AD發(fā)展［41］。研究證實(shí)，LncRNA可以通過調(diào)控ECM的合成和降解而參與AD的發(fā)生發(fā)展。

4.1.1 ENSG00000269936 有研究者通過微小RNA（microRNAs，miRNA）和LncRNA建立的競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源性RNA（competing endogenous RNA，ceRNA）網(wǎng)絡(luò)探索AD的發(fā)病機(jī)制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在AD組織中表達(dá)上調(diào)的ENSG00000269936可順式調(diào)節(jié)其鄰近蛋白質(zhì)編碼基因絲裂原活化蛋白激酶激酶6（mitogen-activated protein kinase kinase 6，MAP2K6），進(jìn)而促進(jìn)ECM降解［20］。MAP2K6是p38 MAPK信號(hào)通路的成員，研究表明，p38 MAPK信號(hào)通路是血管緊張素Ⅱ介導(dǎo)的MMP-2上調(diào)、拉伸刺激誘導(dǎo)MMP-2高表達(dá)的關(guān)鍵機(jī)制［20］。

4.1.2 Lnc-C2orf63-4-1 Lnc-C2orf63-4-1也參與了AD的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，在正常主動(dòng)脈組織中，Lnc-C2orf63-4-1通過負(fù)調(diào)控STAT3基因表達(dá)而降低血管緊張素Ⅱ水平，進(jìn)而減少p38 MAPK信號(hào)通路誘導(dǎo)的MMP-2分泌，從而阻止AD的發(fā)生；當(dāng)Lnc-C2orf63-4-1功能發(fā)生障礙時(shí)，會(huì)加劇血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的ECM降解，進(jìn)而促進(jìn)AD的發(fā)生［24］。ACTA2可編碼主動(dòng)脈平滑肌肌動(dòng)蛋白，而ACTA2突變與AD形成有關(guān)［42］。FBLN5基因可編碼ECM蛋白，F(xiàn)BLN5基因缺陷通過抑制成熟彈性纖維的組裝而使小鼠表現(xiàn)出嚴(yán)重的血管重塑［43］。此外，TIMP3基因可編碼TIMP3，導(dǎo)致ECM降解［44］。

4.1.3 LncRNA-1421 SUN等［20］研究發(fā)現(xiàn)，LncRNA-1421與FBLN5、TIMP3、ACTA2表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)，推測(cè)LncRNA-1421可能通過反向調(diào)節(jié)FBLN5、TIMP3、ACTA2基因表達(dá)而在AD中發(fā)揮作用。

上述研究均表明，LncRNA在ECM的合成及降解中發(fā)揮了調(diào)控作用，進(jìn)而參與AD的發(fā)生。

4.2 LncRNA調(diào)控VSMCs表型轉(zhuǎn)化 動(dòng)脈中的VSMCs通常處于靜止?fàn)顟B(tài)，無增殖和遷移能力，具有收縮表型并維持特定蛋白質(zhì)穩(wěn)定合成的能力，如α-平滑肌激動(dòng)蛋白（alpha smooth muscle actin，α-SMA）和平滑肌22α（smooth muscle 22 alpha，SM22α），其中SM22α是VSMCs的標(biāo)志物［45］。α-SMA可誘導(dǎo)VSMCs的運(yùn)動(dòng)和收縮［46］；SM22α可促進(jìn)VSMCs收縮和遷移，其活化有助于VSMCs表型平衡。在炎癥、高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化的刺激下，VSMCs的增殖和遷移能力增強(qiáng)，同時(shí)產(chǎn)生更豐富的ECM，其被稱為合成VSMCs［47］。VSMCs從“收縮表型”變?yōu)椤昂铣杀硇汀焙螅梢鹧苁湛s功能異常，抗順應(yīng)性、張力等降低。近年研究證實(shí)，LncRNA通過VSMCs表型轉(zhuǎn)化、增殖、遷移等參與AD的發(fā)生［48］。

4.2.1 LncRNA H19 LncRNA H19是一種在正常胸主動(dòng)脈組織中低表達(dá)的LncRNA，miR-193-3p是LncRNA H19的重要下游效應(yīng)因子。miR-193-3p可以與特定靶點(diǎn)和相關(guān)信號(hào)通路相互作用而抑制正常細(xì)胞增殖和調(diào)節(jié)細(xì)胞周期［26］。研究表明，LncRNA H19在AD中表達(dá)上調(diào)，其通過海綿吸附miR-193b-3p而下調(diào)分化標(biāo)志物α-SMA和SM22α的表達(dá)。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，沉默LncRNA H19的AD小鼠胸主動(dòng)脈損傷明顯減輕，表明LncRNA H19是VSMCs表型轉(zhuǎn)化的重要調(diào)節(jié)因子和治療AD的分子靶點(diǎn)［23］。

4.2.2 LncRNA-SENCR 心肌素是一種促VSMCs分化因子，其過表達(dá)可明顯激活α-SMA和SM22α等SMC分化基因的表達(dá)。SONG等［27］研究發(fā)現(xiàn)，與健康主動(dòng)脈組織相比，AD組織中LncRNA-SENCR表達(dá)水平明顯降低；且生物信息學(xué)分析結(jié)果顯示，LncRNA-SENCR通過海綿吸附miR-206而阻止miR-206抑制心肌素過表達(dá)。

2.2.3 LncRNA-HIF1A-AS2 LncRNA-HIF1A-AS2是HIF-1α的反義轉(zhuǎn)錄本，研究表明，其可以通過促進(jìn)VSMCs增殖和抑制VSMCs凋亡而參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展［49］。ZHANG等［28］研究發(fā)現(xiàn)，與正常組織相比，AD組織中LncRNA-HIF1A-AS2表達(dá)上調(diào)，同時(shí)VSMCs的收縮表型標(biāo)志物明顯降低；而沉默LncRNA-HIF1A-AS2則出現(xiàn)相反結(jié)果，表明LncRNA-HIF1AAS2可能在AD表型轉(zhuǎn)化中起到關(guān)鍵調(diào)控作用。LncRNAHIF1A-AS2作為ceRNA可通過調(diào)控HMGA2基因表達(dá)而促進(jìn)VSMCs表型轉(zhuǎn)化，其可能成為AD治療的潛在靶點(diǎn)。

4.2.4 LncRNA-PVT1 LncRNA-PVT1被認(rèn)為在心血管疾病中可以改變內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移情況。LI等［29］研究發(fā)現(xiàn)，LncRNA-PVT1在AD中可以促使VSMCs的表型轉(zhuǎn)化，其發(fā)現(xiàn)miR-27b-3p是PVT1的結(jié)合位點(diǎn)，AD組織中上調(diào)的LncRNAPVT1通過靶向miR-27b-3p而降低α-SMA和SM22α表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)VSMCs表型轉(zhuǎn)化。

4.2.5 LncRNA-linc01278 既往研究發(fā)現(xiàn)，LncRNAlinc01278與許多癌癥的生理和病理過程有關(guān)，如XI等［50］指出，LncRNA-linc01278通過miR-134-5p/KDM2A軸加速結(jié)直腸癌的進(jìn)展；WANG等［30］研究發(fā)現(xiàn)，LncRNA-linc01278在AD發(fā)病中發(fā)揮著重要作用，其通過富集分析等高級(jí)生物信息學(xué)分析證實(shí)LncRNA-linc01278/miR-500b-5p/ACTG2軸是與AD最相關(guān)的靶基因軸。在AD組織中，LncRNA-linc01278、ACTG2及VSMCs表型轉(zhuǎn)化分子標(biāo)志物α-SMA和SM22α表達(dá)下調(diào)，miR-5b-22p表達(dá)上調(diào)，該研究揭示了LncRNA-linc01278調(diào)控VSMCs表型轉(zhuǎn)化的可能機(jī)制為其通過海綿吸附miR-500b-5p而調(diào)控ACTG2，進(jìn)而控制VSMCs表型轉(zhuǎn)化的“開關(guān)”［30］。

4.2.6 LncRNA-RP11-465L10.10 定位于人類20號(hào)染色體的LncRNA-RP11-465L10.10是一種天然反義LncRNA，其轉(zhuǎn)錄自MMP9基因外顯子的下游。有證據(jù)表明，NF-κB通路激活可促進(jìn)VSMCs表型轉(zhuǎn)化［51］。LIN等［31］研究發(fā)現(xiàn)，LncRNARP11-465L10.10在AD組織中呈高表達(dá)，其通過NF-κB信號(hào)通路促進(jìn)VSMCs表型轉(zhuǎn)化，并加劇VSMCs的增殖和遷移；而NF-κB信號(hào)通路阻滯劑可使LncRNA-RP11-465L10.10誘導(dǎo)的VSMCs表型轉(zhuǎn)化明顯受損，表明LncRNA-RP11-465L10.10可能對(duì)AD具有潛在的治療價(jià)值。

4.2.7 NORAD NORAD是一種在DNA受損后被激活的LncRNA。目前研究表明，NORAD主要參與DNA損傷修復(fù)和維持基因組穩(wěn)定性，且在多種腫瘤中表現(xiàn)出促癌作用［52］。有研究發(fā)現(xiàn)，NORAD在AD組織中的表達(dá)明顯升高，而敲除NORAD則可抑制VSMCs的表型轉(zhuǎn)化；該研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，NORAD通過募集LIN28B而與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（transforming growth factor β，TGF-β）mRNA結(jié)合，從而促進(jìn)TGF-β1的表達(dá)，進(jìn)而調(diào)節(jié)VSMCs中的有氧糖酵解，促進(jìn)VSMCs表型轉(zhuǎn)化，調(diào)控AD的發(fā)生［32］。因此，NORAD可能作為VSMCs表型轉(zhuǎn)化和AD治療的靶點(diǎn)。

4.3 LncRNA促進(jìn)VSMCs凋亡 研究表明，VSMCs不僅產(chǎn)生ECM，還參與MMP和TIMP的釋放和成熟［53］。因此，VSMCs可維持主動(dòng)脈壁細(xì)胞外纖維結(jié)構(gòu)的完整性，其凋亡可導(dǎo)致ECM退化，從而削弱血管壁彈性，并加速AD的形成［46］。

4.3.1 LncRNA-LUCAT1 既往研究證實(shí)，低表達(dá)的LncRNALUCAT1具有促進(jìn)VSMCs增殖和抑制VSMCs凋亡的作用，而髓磷脂調(diào)節(jié)因子升高可以消除該作用［53］。XIA等［33］研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照者相比，AD患者主動(dòng)脈組織中LncRNALUCAT1表達(dá)上調(diào)，而上調(diào)的LncRNA-LUCAT1可通過靶向miR-199a-5p上調(diào)miR-199a-5p的下游靶標(biāo)髓磷脂調(diào)節(jié)因子的表達(dá)，從而促進(jìn)VSMCs的凋亡。

4.3.2 CDKN2B-AS1 ZHAO等［34］研究發(fā)現(xiàn)，AD組織中CDKN2B-AS1表達(dá)水平明顯高于正常主動(dòng)脈組織；隨后進(jìn)行的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，CDKN2B-AS1過表達(dá)可有效促進(jìn)VSMCs凋亡并抑制VSMCs增殖，而沉默CDKN2B-AS1的效果相反；作者還通過AD中CDKN2B-AS1的ceRNA網(wǎng)絡(luò)探索其機(jī)制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CDKN2B-AS1為miR-320d的分子海綿，其通過抑制miR-320d而正向調(diào)節(jié)STAT3基因表達(dá)，從而促進(jìn)VSMCs凋亡。

4.3.3 LncRNA-PTENP1 LncRNA-PTENP1是十號(hào)染色體上磷酸酯酶和張力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog，PTEN）的假基因，PTENP1和PTEN具有內(nèi)生的競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系［35］。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，PTENP1可以作為miR-21的分子海綿與miR-21結(jié)合，進(jìn)而促進(jìn)PTEN表達(dá)，抑制下游Akt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制細(xì)胞周期蛋白D1和細(xì)胞周期蛋白E的表達(dá)，促進(jìn)VSMCs凋亡并抑制VSMCs增殖，進(jìn)而促進(jìn)AD的形成［54］。

4.3.4 LncRNA-XIST LncRNA-XIST也表現(xiàn)出與LncRNAPTENP1類似的調(diào)控作用。LncRNA-XIST作為染色體Xq13.2的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物，位于X染色體的非活性中心區(qū)域，可影響X染色體相關(guān)基因的激活。ZHANG等［36］研究證實(shí)，AD患者主動(dòng)脈壁組織中LncRNA-XIST表達(dá)明顯升高，且與AD患者預(yù)后有關(guān)；隨后動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，LncRNA-XIST通過抑制miR-17及其下游PTEN基因而調(diào)控AD進(jìn)展，而敲除LncRNA-XIST基因的AD大鼠的病情明顯緩解，這為AD提供了一種新的治療方法。

綜上，明確LncRNA與VSMCs凋亡的關(guān)系，為尋找可行的AD診斷及治療靶點(diǎn)提供了理論依據(jù)。

4.4 LncRNA促進(jìn)血管炎癥 VSMCs凋亡和ECM破壞常伴隨炎癥反應(yīng)增強(qiáng)［55］。研究表明，AD患者主動(dòng)脈壁中有大量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，如巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等，其能引起過度炎癥反應(yīng)，從而刺激MMP的產(chǎn)生，促進(jìn)VSMCs的凋亡及ECM的降解［56］。而上述過程會(huì)促使炎性細(xì)胞進(jìn)一步被招募和浸潤(rùn)，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)呈級(jí)聯(lián)放大，進(jìn)而參與AD的發(fā)展。

4.4.1 LncRNA H19 LncRNA H19不僅可以促進(jìn)VSMCs表型轉(zhuǎn)化，還具有促進(jìn)血管炎癥的作用，表達(dá)上調(diào)的LncRNA H19能通過解除let-7a對(duì)VSMCs和巨噬細(xì)胞中IL-6轉(zhuǎn)錄的抑制作用，促進(jìn)血管促炎因子IL-6、單核細(xì)胞趨化蛋白1和巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)，進(jìn)而促進(jìn)AD形成［37］。

4.4.2 LncRNA-OIP5-AS1 DING等［13］研究發(fā)現(xiàn)，LncRNAOIP5-AS1可作為ceRNA與miR-143-3p結(jié)合，從而促進(jìn)人主動(dòng)脈外膜成纖維細(xì)胞中IL-6、IL-1β和IL-17A的過度分泌，進(jìn)而加劇AD的損傷。

4.4.3 其他 既往研究報(bào)道，RUNX1可以調(diào)節(jié)MMP9表達(dá)，進(jìn)而增強(qiáng)AD的炎癥反應(yīng)［57］。SUN等［20］構(gòu)建了一個(gè)ceRNA網(wǎng)絡(luò)，通過GO功能富集分析發(fā)現(xiàn)，LncRNA（ENSG00000248508、ENSG00000226530和EG00000259719）可能與炎癥反應(yīng)的生物途徑相關(guān)，其上游靶標(biāo)RUNX1可能參與炎癥的調(diào)控，加速AD的發(fā)生。因此，上述3個(gè)新的LncRNA可能是潛在的AD標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。MKL1蛋白是血管炎癥的主要轉(zhuǎn)錄激活劑，而去泛素化酶USP10可抑制MKL1泛素化和蛋白酶體降解。ZHANG等［38］研究發(fā)現(xiàn)了一種新的促炎LncRNA，并闡明了一種以前未知的通過調(diào)控MKL1蛋白穩(wěn)定性以增強(qiáng)其促炎作用的途徑；該研究發(fā)現(xiàn)，炎癥會(huì)誘導(dǎo)LncRNA-INKILN表達(dá)，其通過去泛素化酶USP10抑制MKL1泛素蛋白酶體降解，增強(qiáng)MKL1等的核易位，進(jìn)而促進(jìn)促炎基因轉(zhuǎn)錄，最終誘導(dǎo)AD等血管疾病的發(fā)生。該研究為血管疾病的治療策略提供了新的見解。

5 小結(jié)與展望

LncRNA最初被認(rèn)為是基因轉(zhuǎn)錄的副產(chǎn)物，不具有生物學(xué)功能，但隨著研究深入，發(fā)現(xiàn)其可以通過表觀遺傳、轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后修飾而調(diào)節(jié)基因表達(dá)。LncRNA通過調(diào)控ECM的合成和降解、VSMCs表型轉(zhuǎn)化及促進(jìn)VSMCs凋亡、血管炎癥而參與AD的發(fā)生發(fā)展。但目前通過建立LncRNA相關(guān)實(shí)驗(yàn)來解決AD的臨床問題仍面對(duì)諸多挑戰(zhàn)：第一，AD是內(nèi)外因素共同作用的結(jié)果，主動(dòng)脈病變是內(nèi)因，血液相關(guān)因素是外因。目前對(duì)LncRNA的研究主要以主動(dòng)脈病變?yōu)榛A(chǔ)，通過與健康主動(dòng)脈相比篩選出差異表達(dá)LncRNA，尚未有研究探索血液中LncRNA與AD之間的關(guān)系。第二，目前關(guān)于LncRNA在AD中的調(diào)節(jié)作用主要集中在LncRNA對(duì)VSMCs的影響，缺乏對(duì)主動(dòng)脈其他細(xì)胞成分，如內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的研究。第三，部分LncRNA只完成了細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，還沒有建立動(dòng)物模型進(jìn)行驗(yàn)證，研究結(jié)論值得商榷。第四，miRNA是連接LncRNA和調(diào)節(jié)基因的重要橋梁，其可通過基因調(diào)控調(diào)節(jié)AD的發(fā)生和發(fā)展，然而LncRNA研究并未涉及血漿和組織中與miRNA共表達(dá)的相同分子。鑒于以上問題，LncRNA作為AD生物標(biāo)志物的研究仍然缺乏，目前也暫未發(fā)現(xiàn)針對(duì)該疾病的有效藥物治療靶點(diǎn)。

綜上所述，LncRNA與AD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，盡管目前對(duì)LncRNA的了解有限，但隨著研究的深入，其能夠加深人們對(duì)AD中細(xì)胞功能復(fù)雜調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的理解，可能為開發(fā)基于LncRNA的AD生物標(biāo)志物和AD新型治療措施提供思路。

作者貢獻(xiàn)：李思平進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、可行性分析，文獻(xiàn)/資料收集、整理，撰寫論文；劉麗平、周榮負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；周榮對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。