基于“血不利則為水”理論探討慢性阻塞性肺疾病肺血管重塑的病機及治療

崔力心，張新宇，周瑞玲，馬秋曉，張雯，張瓊

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是以不完全可逆的進行性氣流受限為主要特征的呼吸系統疾?。?］，作為我國第3大死亡原因，其現患人數約1億［2］。研究表明，COPD繼發的肺動脈高壓（pulmonary hypertension，PH）屬于低氧相關PH［3］，其中肺血管重塑是COPD繼發PH的主要原因，在COPD早期即可出現［4］。COPD患者因吸煙、長期缺氧及肺部慢性炎癥等而導致血管內皮功能損傷，引起血管內膜、中膜增厚，血管外膜纖維化，增加肺循環阻力，進而導致肺血管重塑及PH［4-5］，最終發展成右心衰竭甚至導致患者死亡。因此，減緩肺血管重塑進程對COPD繼發PH患者的治療及預后至關重要。

“血不利則為水”的理論出自《金匱要略》，“血不利”指血瘀狀態，“水”指體內滯留的痰飲之邪，二者與COPD繼發PH過程中肺血管重塑的病機及臨床特點關系密切。本文基于“血不利則為水”理論，探討了COPD肺血管重塑的病機及治療，以期為中醫辨治COPD繼發PH提供思路。

1 “血不利則為水”的理論概述

《金匱要略·水氣病脈證并治第十四》中載：“少陽脈卑，少陰脈細，男子則小便不利，婦人則經水不通。經為血，血不利則為水，名曰血分?！贬t圣張仲景在闡述婦人月事失調引發水腫時首次提出“血不利則為水”的病機，清代醫家尤怡言此“皆陽氣不行，陰氣乃結之故……雖病于水，而實出于血也”，指出該病雖表現為水腫，但根于少陽樞機不利，三焦不暢，經血不通?！鹅`樞·邪客》中載：“營氣者，泌其津液，注之于脈，化以為血?！苯蜓?，互生互化，病常相因?！夺t碥》中載：“有先病水腫而血隨敗者，有先病血結而水隨蓄者?！毖Y可生水飲為患，水蓄亦可致血結成瘀。

血不利多生瘀，水液蓄積多成痰為腫?！蹲x醫隨筆》中載:“津亦水谷所化，其濁者為血，清者為津。”津血同出中焦，血行脈中，津行脈外，內而濡養五臟六腑，外而滋潤肌膚孔竅。若血凝里而不散，津液澀滲而不去，則可停蓄而成痰飲、水腫，如《諸病源候論》中載：“諸痰者，此由血脈閉塞，飲水積聚而不消散，故成痰也?！毖刹∷嗄懿⊙峨s病源流犀燭》中載“痰之為物，流動不測”，痰飲為病，變幻多端，可阻礙氣機，致使氣血運行遲緩，停蓄成瘀?！豆沤衩t匯粹》中言“血寒則凝滯”，痰飲為陰邪，常傷陽氣，脈道失于溫煦而不蠕，終致血行滯緩成瘀；痰性粘滯，久不去化熱，可煎熬津血致瘀；痰熱亦可迫血妄行成離經之血?！堆C論》中載：“血與水本不相離，病血者未嘗不病水，病水者未嘗不病血?！鳖B痰瘀血既成，必相互糾纏，郁結成聚，久病入絡，又阻滯脈中津血循行，如環無端。

筆者認為血水不利所生痰瘀與COPD肺血管重塑密切相關，痰瘀互結直接損傷脈道，致血行不暢；痰瘀膠結，附著脈壁，又可進一步塞流。血水留滯，堤堅者雖水不橫決，必致脈道壓力倍增，堤壞則血水立枯矣?，F代醫家臨證時亦重視痰瘀在COPD肺血管重塑進展中的作用，如方漫兮等［6］、唐雅倫等［7］認為COPD肺血管重塑與瘀相關，景傳慶等［8］基于血脈理論提出痰瘀互結是肺血管重塑的重要病機之一。

2 肺血管重塑是COPD繼發PH的重要環節

COPD繼發PH的原因復雜，主要包括炎癥、微循環障礙、肺血管重塑及紅細胞增多癥導致血液黏稠度增加等［9］，其中肺血管重塑占重要地位。

研究表明，輕中度COPD患者即可出現肺血管重塑［10］，COPD早期香煙等煙霧刺激誘導的內皮細胞凋亡［11］和各類免疫細胞、炎性因子、炎性趨化因子在肺部血管浸潤［12］及機體因肺內通氣/血流灌注比例失衡導致慢性缺氧［13］均可通過損傷內皮細胞功能而降低前列環素水平、內皮一氧化氮合酶活性、一氧化氮生物利用度及增加內皮素1、內皮素受體A表達，引起局部血管持續性收縮，進一步導致血管內側壁進行性增厚和血管外膜纖維化，進而使肺血管結構發生改變。此外，受損傷的內皮細胞還可以引起局部血小板活化和血栓形成，進而釋放血小板衍生生長因子（platelet derived growth factor，PDGF）、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）并誘導內皮細胞和平滑肌細胞增殖，促進肺血管重塑，使肺動脈管腔發生進行性狹窄、閉塞，引起肺動脈壓升高，最終導致PH［14-15］。綜上所述，肺血管重塑是COPD繼發PH的重要環節。

3 基于“血不利則為水”淺析COPD肺血管重塑的病機

COPD繼發PH患者除COPD癥狀外，隨著病情進展還可以出現發紺、水腫等右心功能不全表現，而肺血管重塑是該過程的主要病理改變。肺血管重塑是多因素作用導致的血液高凝狀態與水液代謝障礙，與中醫學中“血瘀”“痰飲”相契合，符合“血不利則為水”的理論內涵，其中臟腑虛損、脈道不榮為病機之根本，頑痰、瘀血凝滯脈道為病機之關鍵。

3.1 臟腑虛損、脈道不榮為病機之根本 《沈氏女科輯要箋疏》中載：“蓋經脈之循行，即西醫之所謂血管，而血管之周流，莫不與臟腑息息相通。”臨床中COPD患者以高齡體弱者居多［2］，繼發PH者更是疾病遷延，常伴有臟腑俱損、津血不榮。筆者認為，COPD肺血管重塑主要責之于肺，涉及脾、腎、心三臟。《理虛元鑒》中載：“虛有三本，肺、脾、腎是也?！狈?、脾、腎三臟協同理氣散津，司全身脈絡津血運行?！堆C論》中有言：“肺葉腴潤……其氣下行。氣下則津液隨之而降，是以水津四布，水道通調?！盋OPD肺血管重塑主要病位在肺，肺臟宣降失司，則清氣難布，血水不調，肺絡虛而不榮。肺虛及腎，腎之氣化、溫煦不行，腎陽無以分清別濁，引起水液代謝障礙。肺虛及脾，脾乃氣血生化之源，脾胃運化失職則津血不生，輸布不能。心肺同屬上焦，肺朝百脈，心主血脈，COPD繼發PH者肺虛難承相傅之位，必傷心之氣陽，心臟鼓動無力，津血無主，脈道不濡?！豆沤衩t匯粹》中載：“脈者……血氣盛者脈必盛，氣血衰者脈必衰?！迸K腑虛損，津血生化乏源，輸布不暢，本就可致脈道不充，加之二者循脈流于全身，絡傷脈塞，必至津血瘀滯甚則形成癥。痰瘀膠結，附著脈壁，進一步“塞流”，久而津血干涸，脈道枯竭。筆者認為臟腑虛損所致血水失調是肺血管重塑的根本病機，同時也是其始動因素。

3.2 頑痰、瘀血凝滯脈道為病機之關鍵 筆者認為，血水失調所生痰飲和瘀血不僅是COPD繼發PH的病理產物，也是肺血管重塑發生發展的關鍵因素。現代醫學研究表明，肺血管結構改變與煙霧刺激、炎癥和缺氧等密切相關［11］。COPD繼發PH患者肺氣既虛，衛表不固，與煙草煙霧等環境毒邪交戰而不利，外邪直中入里，伏于肺絡，阻滯津血循行［12-13］。血行不利成瘀，瘀血又可扣留脈中津氣成痰。痰乃黏膩陰邪，附著肺絡，脈道泣滯，不得濡養，反可進一步加重血瘀。肺腎虛弱不能納氣，加之頑痰、瘀血雜糅膠結，阻滯血行、損傷脈壁，使脈道失暢失養；此外，頑痰還可郁而化熱，煎熬津血，致血

液黏稠易于凝結，甚則內生壞血而栓塞脈道。痰瘀深伏肺絡，可為邪氣導致疾病加重之夙根［16］。清代醫家葉天士曾指出：“百日久恙，血絡必傷?！盋OPD繼發PH患者臟腑虛損，血水不充，痰瘀內生，深伏肺絡，膠著脈壁，漸致血絡虛損，甚則生壞血而塞流，致脈道干涸。因此，本病治療應虛實兼顧，血水同治，既榮養五臟、補虛復脈，又祛痰瘀伏邪，除內憂以防外患。

4 基于“血不利則為水”理論辨治COPD肺血管重塑的思路

程履新曾在《易簡方論》中載遣方用藥需“看病人之虛實，探起病之根由”。COPD肺血管重塑的關鍵病機是瘀血、痰飲壅滯，虛則進一步強化該過程，使之形成惡性循環，導致機體日漸衰敗。因此，筆者認為血水共治是COPD肺血管重塑的治療關鍵。古代醫家多認為，肺脹應從痰論治，少有提及祛瘀的作用?！端貑枴乎蝉氛撈谑摹分惺状沃赋鲋委熕[應“平治于權衡，去宛陳莝”，提出祛瘀在水腫病治療中的重要性；《血證論》中言：“須知痰水之壅，由瘀血使然，但去瘀血則痰水自消?！迸R床中COPD肺血管重塑患者多伴有面色青，口唇發紺，舌質暗，舌底脈絡迂曲或下肢皮膚干燥、晦暗等血瘀證表現，而消痰祛瘀并舉方能通痹阻之肺絡。現代醫學研究表明，COPD肺血管重塑患者可伴有肺血管狹窄、堵塞，進而影響血流動力學，與中醫學的“瘀”相吻合［14］。唐卓然等［17］認為，COPD肺血管重塑的病機為“毒損肺絡，內生癥瘕”，痰飲毒邪合而為病導致肺血管重塑發生發展；張瓊等［18］認為，COPD肺血管重塑與“毒瘀”關系密切，故其治療應解毒祛瘀；高安然等［19］研究發現，益氣溫陽、活血利水中成藥可抑制缺氧誘導的肺血管重塑；吳雄鷹等［20］采用補肺化痰活血湯治療COPD肺血管重塑患者，結果顯示，與僅使用噻托溴銨粉吸入劑的對照組相比，補肺化痰活血湯聯合噻托溴銨粉吸入劑能有效緩解COPD肺血管重塑患者的臨床癥狀，降低其肺動脈收縮壓?，F代藥理學研究發現，益氣活血、消痰祛瘀類中藥對肺血管重塑具有明顯改善作用［21-26］。

5 基于“血不利則為水”理論辨治COPD肺血管重塑的中藥

5.1 血水同治經典名方——桂枝茯苓丸 桂枝茯苓丸首載于《金匱要略》，本為張仲景治療婦人癥瘕所創，是活血化瘀之緩劑。桂枝茯苓丸由桂枝、茯苓、桃仁、丹皮及芍藥5味中藥組成，其中桂枝為君藥，既能溫經通脈、活瘀血，又能助陽化氣、行津液；桃仁為臣藥，可助君藥活血化瘀；丹皮、芍藥性微寒，既可養血活血散瘀，又可佐制君藥溫熱之性，使全方不致溫通太過；茯苓利水滲濕、健脾化痰，整方配伍可活血祛瘀與行水消痰并行，兼顧護正氣。后世醫家對桂枝茯苓丸多有延伸，現已將其廣泛用于肺系疾病、心血管疾病的治療［27-29］。李文斌［30］通過臨床研究發現，加味桂枝茯苓丸能影響COPD肺脈瘀滯證患者血流動力學，可在一定程度上降低肺動脈壓，延緩肺源性心臟病進程；周向鋒等［31］研究證實，桂枝茯苓丸可有效減輕大鼠肺組織局部缺氧程度，通過阻斷ERK信號通路而抑制PH血管重構。現代藥理學研究表明，桂枝茯苓丸具有抗炎、抗氧化應激、抑制細胞凋亡、抑制血管平滑肌細胞增殖、保護肺血管結構及功能等多重作用，進而減輕PH［27，31-32］。

但臨床中應用桂枝茯苓丸時應注意隨證加減：COPD肺血管重塑患者常伴有唇舌紫暗、面甲色青等瘀滯之象，可增加紅花、丹參以行血破瘀、通調經脈，增加川芎、當歸以行氣活血散瘀；患者虛損及肝，肝郁疏泄不暢，兼見口干苦、脅脹，甚則肝氣犯胃致反酸、胃灼熱等胃食管反流表現，則予以柴胡、香附、代赭石、旋覆花、半夏等以疏泄肝氣并降逆和胃；若兼肺腎虧虛，氣促不足以吸，則加用補骨脂、蛤蚧、五味子等以納氣平喘；若病損心之氣陽致心悸、水腫、肢冷、小便短少等表現，可酌加參附及（炙）甘草湯以回陽定悸；若肺脾兩虛兼見大便不實，咳唾痰涎，則加用參苓白術散以理脾傷止咳，并予以厚樸以行氣利水，生姜、半夏以燥濕化痰，葶藶子瀉肺消痰平喘。

5.2 其他益氣活血、消痰祛瘀類中藥 蟲類藥物僵蠶、地龍與水蛭等亦可用于血瘀證，僵蠶可化頑痰，對痰瘀痼疾者甚效；地龍入肺經，可清熱散瘀、通絡利尿；水蛭可破血逐瘀，可配伍當歸、雞血藤等以增通絡之效又防走竄之力過強而傷正?，F代藥理學研究表明，活血祛瘀類藥物可通過抑制Ras同源基因家族成員A（Ras homolog gene family members A，RhoA）/Rho關聯含卷曲螺旋蛋白激酶（Rho-associated coiledcoil containing protein kinase，ROCK）、沉默信息調節因子2相關酶1（silent mating type information regulation 2 homolog 1，SIRT1）-FOXO3a、絲裂素活化蛋白激酶p38（p38 mitogenactivated protein kinase，p38 MAPK）等信號通路的激活而降低NLRP3等炎癥遞質的表達，抑制肺動脈血管平滑肌細胞增殖，進而達到改善或逆轉肺血管重塑的作用；益氣養血類藥物具有抗炎、抗氧化應激、調控細胞凋亡等作用，可在一定程度上減輕肺血管重塑。益氣活血祛瘀中藥的有效成分/提取物及其改善肺血管重塑的作用機制［21-26，33-41］見表1。

表1 益氣活血祛瘀中藥的有效成分/提取物及其改善肺血管重塑的作用機制Table 1 Effective components/extracts of Yiqi Huoxue Quyu traditional Chinese drug and its mechanism of improving pulmonary vascular remodeling

6 小結

肺血管重塑是COPD繼發PH的關鍵病理環節，亦為目前的治療難點和研究熱點，西醫治療肺血管重塑尚無特效手段，而“血不利則為水”理論可為其治療提供思路。久病脈絡易損，瘀病內生。筆者認為，COPD肺血管重塑的病機以臟腑虧虛為本，血水失衡所生痰飲和瘀血為病程進展的關鍵，二者協同促進肺血管重塑。因此，COPD肺血管重塑的治療可采用經典名方桂枝茯苓丸加減，以達血水同治、標本兼顧的目的。本文立足于“血不利則為水”理論，以減輕肺血管重塑、延緩疾病進程為主要目標，明辨臟腑盛衰及病邪之關鍵，衷中參西，結合現代藥理學研究，豐富了臨床診療思路。但目前需要大樣本量、高質量的研究來驗證活血祛瘀法及桂枝茯苓丸治療COPD肺血管重塑的效果，以為中藥治療COPD肺血管重塑提供循證證據。

作者貢獻：崔力心、張新宇進行文章的構思與設計，撰寫、修訂論文；崔力心、張瓊進行文章的可行性分析；崔力心、馬秋曉、張雯進行文獻/資料收集；崔力心、周瑞玲進行文獻/資料整理；張瓊負責文章的質量控制及審校，并對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。