密固達與地舒單抗治療更年期女性骨質疏松癥療效及對患者血清骨代謝標志物影響

張 琪, 崔容海, 何龍希, 張 劍

四川大學華西醫院 臨床藥學部 藥劑科,四川 成都 610000

骨質疏松癥(osteoporosis,OP)的特征是骨量缺失,骨脆性增加,患者容易在外力作用下發生骨折,是臨床常見骨病[1]。更年期女性雌激素分泌不足,引起骨代謝失調,骨量不斷流失,容易引起OP[2]。有研究報道,超過30%的女性在更年期會出現OP。因此,臨床需要重點關注更年期女性OP的治療[3]。已有研究表明,密固達治療OP療效確切,作為第3代雙磷酸鹽類藥物,可以較好地抑制骨吸收,改善骨代謝[4]。地舒單抗為近年來應用于OP治療的藥物。齊明宇等[5]研究報道,地舒單抗對于女性絕經后OP有較好的臨床療效。目前,臨床上關于密固達與地舒單抗治療更年期女性OP的單藥對比效果尚未明確。本研究通過比較密固達與地舒單抗治療更年期女性OP的療效,以期為該類患者的治療提供思路。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取自2020年1月至2022年1月于四川大學華西醫院就診的96例更年期女性OP患者為研究對象。采用隨機數字表法將患者分為密固達組與地舒單抗組,每組各48例。納入標準：(1)符合OP診斷標準[6];(2)符合更年期標準[7]。排除標準：(1)甲狀腺功能異常;(2)近期使用影響骨代謝或性激素的藥物;(3)臟器功能不全;(4)其他影響骨代謝的疾病;(5)嚴重血液系統疾病;(6)惡性腫瘤;(7)對本研究藥物不耐受;(8)低血鈣癥;(9)骨髓增生性疾病;(10)精神類疾病。密固達組患者的平均年齡(53.51±5.24)歲;平均病程(2.83±0.39)年;平均體質量指數(24.21±2.72)kg/m2。地舒單抗組患者的平均年齡(52.64±5.43)歲;平均病程(2.69±0.53)年;平均體質量指數(24.58±2.26)kg/m2。兩組患者的一般資料比較,差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準。所有患者或家屬均知情并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組患者入院后均予以補鈣、維生素D、雌激素受體調節劑等常規治療。密固達組予以唑來膦酸(連云港潤眾制藥有限公司,國藥準字H20041345)靜脈注射5 mg,1年1次。地舒單抗組予以地舒單抗(山東博安生物技術股份有限公司,國藥準字S20220033)皮下注射,半年1次,共治療2次。兩組均治療1年。

1.3 觀察指標 (1)治療后評估兩組患者的臨床療效[8]：顯效,疼痛不再出現,骨密度(bone density,BMD)最小有意義的變化值≥1;有效,疼痛顯著緩解,BMD無明顯變化;無效,疼痛未減輕,BMD持續下降。(2)于治療前后使用雙能X線骨密度儀(美國GE公司)測量患者髖部和腰椎的BMD。(3)于治療前后采集兩組患者的靜脈血,分離血清,使用放射免疫分析法測定25羥維生素D[25 hydroxyvitamin D,25(OH)D]、總Ⅰ型膠原氨基端延長肽(procollagen typeⅠN-terminal propeptide,P1NP)、β膠原降解產物(beta collagen degradation products,β-CTX);使用酶聯免疫法測定促卵泡刺激素(follicle stimulating hormone,FSH)、黃體生成素(luteinizing hormone,LH)、雌二醇(estradiol,E2)。(4)比較兩組不良反應發生情況。

總有效率=(顯效+有效)例數/總例數×100%

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 治療后,密固達組顯效13例、有效28例、無效7例,總有效率為85.42%(41/48);地舒單抗組顯效14例、有效30例、無效4例,總有效率為91.67%(44/48)。兩組總有效率比較,差異無統計學意義(χ2=0.924,P>0.05)。

2.2 兩組BMD比較 治療后,兩組髖部BMD和腰椎BMD均高于治療前,差異有統計學意義(P<0.05)。但兩組間比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.3 兩組骨代謝標志物比較 治療后,兩組25(OH)D水平均高于治療前,P1NP和β-CTX水平低于治療前,差異有統計學意義(P<0.05)。但兩組間比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表1 兩組BMD比較

表2 兩組骨代謝標志物比較

2.4 兩組性激素水平比較 治療后,兩組E2水平高于治療前,FSH和LH水平低于治療前,差異有統計學意義(P<0.05)。但兩組間比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組性激素水平比較

2.5 兩組藥物安全性情況比較 治療期間,地舒單抗組發生發熱2例、肌肉酸痛2例,不良反應發生率為8.33%(4/48);密固達組發生發熱9例、肌肉酸痛3例、頭痛2例、惡心1例,不良反應發生率為31.25%(15/48)。密固達組不良反應發生率高于地舒單抗組,差異有統計學意義(χ2=7.940,P<0.05)。

3 討論

更年期女性卵巢開始衰竭,雌激素表達下降,會導致組織和器官發生退行性改變,尤其是骨骼系統,會增強骨吸收作用,使其大于骨形成速度,引起骨量丟失,發生OP[9]。OP容易引起骨折,影響患者日常生活能力[10-11]。目前,臨床治療OP廣泛使用雙磷酸鹽類藥物,抑制骨吸收,密固達為近年來治療OP的雙磷酸鹽代表藥物,其臨床實際效果已獲得醫師和患者認可,但仍有提升空間[12-13]。

骨吸收和骨形成之間的平衡與骨質量密切相關,是骨發揮正常功能的基礎,成骨細胞調節骨形成,補充患者BMD和骨礦物質,破骨細胞調節骨吸收,消耗BMD和骨礦物質[14]。核轉錄因子-κB受體活化因子配體(clear factor κB ligand,RANKL)是調節骨吸收和骨形成的關鍵蛋白,可以刺激破骨細胞成熟,地舒單抗為RANKL抑制劑,通過作用于相關靶點,減少破骨細胞的表達,促使骨吸收下降,為治療OP的新型靶向藥物[15]。BMD在短期內變化幅度較小,可以反映治療OP的長期療效[16]。骨代謝標志物對骨變化比較靈敏,其中,25(OH)D可以衡量鈣物質水平,其水平下降,提示機體缺鈣;P1NP是反映骨形成的指標;β-CTX與骨吸收有關,會在破骨細胞調節過程中釋放[17]。

本研究結果顯示,治療后,兩組總有效率比較,差異無統計學意義(P>0.05);兩組髖部BMD和腰椎BMD,以及25(OH)D、P1NP、β-CTX水平較治療前均有改善(P<0.05),但組間比較,差異均無統計學意義(P>0.05),說明密固達與地舒單抗治療效果相當,均可以增加BMD,調節骨代謝。密固達可以通過甲羥戊酸、生長因子、免疫系統等多種途徑降低破骨細胞活性,并促使其凋亡,抑制骨吸收,從而調節骨代謝平衡,增加BMD。地舒單抗可以特異性結合RANKL,抑制RANKL的作用,從而發揮與護骨素相似的功能,抑制破骨細胞成熟,增加髖部和腰椎的BMD。治療后,兩組性激素水平均較治療前有所改善(P<0.05),但組間比較,差異無統計學意義(P>0.05),說明密固達與地舒單抗均可以調節性激素,且效果接近。申鈺等[18]研究同樣發現,密固達可以改善性激素指標,本研究結果與其一致。密固達可以作用于下丘腦-垂體-性腺軸,間接調節FSH、LH、E2水平。治療期間,地舒單抗組不良反應發生率為8.33%,低于密固達組的31.25%,提示地舒單抗的治療安全性優于密固達。密固達的不良反應主要是發熱癥狀,其主要機制是通過抑制甲醛戊酸,促進香葉焦磷酸的表達,激活γδT細胞,促進白細胞介素-6分泌,從而引起發熱。因此,對于密固達治療的更年期女性OP患者,需要關注其發熱癥狀,如果出現發熱,可以使用非甾體類藥物或囑咐患者多飲水來退熱。

綜上所述,密固達與地舒單抗治療更年期女性OP患者均有較好的療效,且在增加BMD、調節骨代謝和性激素水平方面效果無明顯差異,但地舒單抗發熱癥狀更少。