轉移性結直腸癌外科治療研究進展

張 成

北部戰區總醫院 普通外科,遼寧 沈陽 110016

結直腸癌(colorectal cancer,CRC)是威脅現代人群生命健康的常見惡性腫瘤之一,其發病率及病死率居于惡性腫瘤前列[1]。新型藥物研發及生物信息工程等技術的發展,提高了CRC的整體存活率[2-4]?？偨Y近年來公開數據庫對CRC的相關報道,其年齡標準化發病率每年下降約1.8%,5年存活率呈現逐步上升趨勢[5],主要原因歸結于先進的影像學設備和結腸鏡普及使CRC得以早期發現,解剖性的外科手術技術的優化,以及CRC致病基因的深入探索。然而,仍有約20%的CRC患者在初診階段發現腫瘤轉移,50%～60%的患者在治療過程中出現其他臟器轉移[6]。轉移性結直腸癌(metastatic colorectal cancer,mCRC)是指腫瘤擴散到原發腫瘤以外的部位,其腫瘤累及范圍和生物學行為等方面具有一定的異質性。mCRC的預后較原位腫瘤差。有研究報道,腫瘤轉移灶的數量及腹膜受累與患者預后生存明顯相關[7]。目前,靶向藥物的研發及外科手術技術的優化在一定程度上改善了mCRC的預后,但mCRC的治療仍存在一定的挑戰?，F針對mCRC的外科治療策略及研究進展進行綜述。

1 可切除mCRC的外科治療

中國臨床腫瘤學會(Chinese Society Of Clinical Oncology,CSCO)指南[8]指出,在決定行轉移灶切除術前,應根據影像學資料及患者自身情況,充分評估手術治療mCRC的可行性及有效性。當手術技術上能完全切除轉移灶時,推薦對mCRC病灶予以完整切除。

1.1 mCRC肝轉移 mCRC最易轉移的部位是肝,約20%的患者初診存在肝轉移;50%～70%的患者在原發腫瘤手術后5年內再次出現肝轉移[9]。目前,針對CRC肝轉移的外科治療方式是肝切除或局部消融治療[10]。有研究報道,mCRC肝切除后的整體生存期為3.6年[11]。局部消融治療對比全身治療的無進展生存期也有明顯延長[12]。術前需根據影像學手段評估肝轉移瘤可切除性及殘余肝體積,通常利用CT及MRI來測定肝切除后殘余肝體積。一般認為,殘余肝體積應大于25%～40%,以免術后發生肝功能衰竭[13]。同時,評估肝功能和殘余肝體積時應考慮術前化療對肝功能的損害。肝切除術要求確保殘余肝有充足的肝動脈或門靜脈灌注,還需注意保留肝靜脈回流及膽汁引流。因此,針對mCRC肝轉移的患者,多學科協作診療,集體討論確定手術治療方案,是保證成功治療的關鍵。

同時性肝轉移為原發性CRC確診時,同時存在肝轉移,其預后較異時性肝轉移更差。目前,經典的治療方案是原位腫瘤切除加姑息性化療,但當患者身體狀況能夠耐受兩處手術同時進行、無肝外其他轉移瘤且兩處均能獲取R0切除時,也可考慮一期原位腫瘤和肝轉移瘤同時切除。此時要求保留至少25%的殘余肝體積。一期肝腸同步切除優勢在于避免二次手術,術后患者能盡快接受化療,有效降低了手術費用,并且,一期肝腸同步切除患者的5年總存活率與分期肝腸切除患者未見明顯差異[14-15]。但是,一期肝腸同步切除延長了手術時間,患者術后應激反應較強[16]。根據Seer數據庫分析顯示,近年來,一期肝腸同步切除的手術比例明顯增加,主要得益于影像評估及外科手術技術的進步。此外,針對多發肝轉移的mCRC患者,臨床中主要應用肝動脈灌注化療和肝動脈化療栓塞,經化療后約18%的患者可行肝切除術,實現根治性切除。因此,針對不同情況的mCRC患者選擇適當的治療方式對改善生存預后具有重要價值。

1.2 mCRC肺轉移 mCRC患者中,肺是第二常見的轉移部位,約30%的患者在CT檢查時發現難以定性的肺結節,其中,近1/3的患者為惡性病變[17]。Parnaby等[18]研究發現,與結腸癌(5%～6%)比較,直腸癌更易發生肺轉移(10%～18%)。一項關于mCRC肺轉移瘤切除的系統回顧性研究提示,肺轉移瘤切除術后患者5年存活率可達50%以上[19]。目前,普遍認為0.5～1.0 cm的肺轉移灶切緣足夠改善生存預后,但縱隔淋巴清掃的預后價值尚未明確。

mCRC肺轉移灶手術切除同樣需要術前評估轉移瘤的可切除性及術后殘余肺功能。針對孤立性肺轉移灶可采取胸腔鏡輔助手術或開胸轉移灶切除術。兩種術式在肺轉移瘤切除術后患者的總生存期和無進展生存期方面比較,差異無統計學意義(P>0.05)[20]。此外,立體定向體部放療(stereotactic body radiation therapy,SBRT)逐漸被應用于治療肺轉移瘤。一項多中心研究發現,235例mCRC肺轉移在接受了SBRT治療后2年總存活率為76.1%,5年總存活率為35.9%[21]。對于不可切除的mCRC肺轉移患者,SBRT可有效改善其生存預后。

1.3 mCRC腹膜轉移 mCRC腹膜轉移在所有轉移瘤中生存預后較差,孤立性非腹膜轉移患者的總生存期明顯優于孤立性腹膜轉移患者,而且,大部分患者存在不止一個腹膜轉移灶。針對mCRC腹膜轉移的強異質性,細胞減滅術和腹腔內熱灌注化療(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy,HIPEC)逐步被廣泛應用。細胞減滅術是指利用手術完全清除涉及腹膜轉移灶的腫瘤。HIPEC則是在術后使化療藥物在腹腔內循環,通過腹膜-血漿屏障使化療藥物滲透來殺滅殘余的腫瘤細胞[22]。有研究比較了細胞減滅術聯合基于絲裂霉素C的HIPEC與全身化療聯合姑息性手術治療mCRC腹膜轉移患者的預后效果,結果發現,相較于經典治療,觀察組患者的總生存期提高了22.3個月[23],該研究推動了細胞減滅術和HIPEC的廣泛應用。

mCRC腹膜轉移治療中應用細胞減滅術聯合HIPEC時,應滿足細胞減滅術后殘余個體腫瘤區域直徑<2.5 mm。存在多處遠端轉移是該治療方案的禁忌證,其可能會增加術后出血、吻合口瘺、腸穿孔等手術并發癥發生的風險,以及可能存在的腎毒性或肝毒性也不可忽視。目前的相關臨床研究標準不一致,觀察組通常為細胞減滅術后使用絲裂霉素/奧沙利鉑進行HIPEC,對照組往往不采取單純細胞減滅術,目前尚不清楚是細胞減滅術、HIPEC單獨,還是兩者聯合治療使患者生存獲益。因此,為證實其治療效果,還需更大的樣本量和納入對照研究來驗證。深入探究細胞減滅術及HIPEC的治療作用,規范治療方案,是改善mCRC腹膜轉移患者生存預后的關鍵。

2 不可切除mCRC的治療

2022年的CSCO指南[8]推薦對轉移瘤不可切除的CRC患者行姑息化療及分子靶向藥物治療。針對原位腫瘤無癥狀同時伴有轉移瘤不可切除的CRC患者,是否行姑息性手術切除原位腫瘤存在爭議。姑息性切除原位腫瘤能減少腫瘤并發癥、降低急癥病死率,但對于一些化療敏感的患者,姑息性切除會延遲化療開始的時間,損害抗腫瘤免疫環境。有研究報道,233例姑息性化療的mCRC患者,原位腫瘤相關并發癥的發生率僅為11%,其中,約7%的患者需手術干預[24]。也有研究發現,原位腫瘤切除后接受全身化療患者的存活率較單純化療患者的存活率有所提高,原位腫瘤切除后患者能獲得較好的腫瘤學結局[25]。目前,不同研究中心針對原位腫瘤無癥狀時是否應手術切除的結論不一致,大多研究存在局限性。因此,原位腫瘤切除的具體效果仍需更多的多中心大樣本隨機對照試驗進行深入探討。

但當原位腫瘤出現如穿孔、梗阻或出血等情況時,姑息性手術可以避免患者因腫瘤進展而死亡。大部分腸道腫瘤出現急性并發癥時,可以考慮原位腫瘤切除或姑息性造口術。一項隨機對照臨床研究表明,姑息性腫瘤切除患者的總存活率高于非手術治療患者[26]。姑息手術對改善有癥狀的原位腫瘤患者的生存預后具有重要價值,針對不同情況的患者需結合實際情況選擇個體化治療方案,提高患者的生存獲益。

3 總結與展望

由于腫瘤累及范圍不同及異質性,mCRC的治療目前仍存在諸多挑戰。針對不同轉移部位、侵襲范圍選擇適當的治療方案需要多學科共同診療。適當時機、合理手術能改善生存,預防腫瘤相關并發癥發生。隨著生物分子靶向技術、生物信息技術的發展,探索腫瘤基因靶點及構建精準腫瘤診療模型可以在CRC早期診斷、指導臨床治療,改善預后,以及探索腫瘤異質性等方面發揮更大的價值。