動態血糖監測衍生指標與2型糖尿病性腎病相關性分析

李 雯, 楊超英, 符巧靈, 周貴云, 李 燕, 陳 燕, 張 磊,2

1.上海六院海口市骨科與糖尿病醫院 內分泌代謝科,海南 海口 570100;2.上海交通大學附屬第六人民醫院 內分泌代謝科,上海 200000

糖尿病是常見的慢性非傳染性疾病之一。有研究報道,我國年齡≥18歲的人群中糖尿病患病率達到了11.2%[1]。長期的高血糖狀態會造成糖尿病患者罹患大血管病變、微血管病變等并發癥,如糖尿病腎病(diabetic nephropathy,DN),其主要表現為腎小球濾過率降低、微量白蛋白尿等。有研究報道,我國約20%～40%的糖尿病患者合并DN,已成為發展為慢性腎病和終末期腎病的主要原因[2]。由于糖尿病患者的腎功能減退,其全因死亡風險顯著增加[3]。與傳統的糖化血紅蛋白不同,動態血糖監測(continuous glucose monitoring,CGM)不僅可以反映血糖變異和平均血糖,還可以通過計算患者每天血糖變化的讀數百分比來反映低血糖、高血糖,以及在目標范圍內的時間,具有對低血糖敏感性更好、可以反映一段時間內血糖波動等諸多優勢[4]。以葡萄糖在目標范圍內時間(time in range,TIR)為例,其能夠評價患者24 h內的血糖在目標范圍內的情況,從而評價患者的血糖控制水平[5]。近年來,多項研究表明,TIR與糖尿病視網膜病變和大血管病變在內的多種血管并發癥間具有的良好的相關性[6]。然而,CGM相關指標與DN的關系卻缺乏足夠的研究。本研究旨在探討患者CGM衍生指標與DN的相關性,以期為臨床實踐提供循證證據。現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取自2017年12月至2021年3月于上海六院海口市骨科與糖尿病醫院內分泌科住院治療并接受CGM的135例2型糖尿病患者為研究對象,其中,男性90例,女性45例;平均年齡(56.8±12.6)歲。糖尿病診斷依據世界衛生組織糖尿病診斷標準[7]。排除標準：既往已診斷為慢性腎疾病、糖尿病酮癥酸中毒,高血糖高滲狀態或入院前3個月內出現嚴重及反復的低血糖,既往惡性腫瘤病史、精神障礙、嚴重肝功能不全。本研究通過醫院醫學倫理委員會審核批準。所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 收集患者的人口學信息、合并癥和危險因素,以及尿微量白蛋白與肌酐比值(urinary albumin/creatinine ratio,UACR)、血肌酐、血脂、空腹C肽、血糖標準差、血糖變異系數(coefficient of variation,CV)、平均葡萄糖波動幅度等資料。采用美敦力公司的Ipro2持續葡萄糖檢測系統(MMT-7741記錄器,MMT-7008葡萄糖探頭),于患者入院當天予以佩戴CGM系統,連續佩戴3 d,結束后摘除CGM系統并出具報告,讀取CGM報告中TIR、24 h內葡萄糖高于目標范圍時間(time above range,TAR)及低于目標范圍時間(time below range,TBR)百分比。TIR定義為糖尿病患者24 h內葡萄糖水平在3.9～10.0 mmol/L的指定范圍內時間;TAR定義為葡萄糖水平>10.0 mmol/L的指定范圍內時間(以血糖程度分為兩個等級：1級為血糖水平10.1～13.9 mmol/L,2級為血糖水平>13.9 mmol/L);將TBR定義為葡萄糖水平<3.9 mmol/L的指定范圍內時間(以血糖程度分為兩個等級：1級為血糖水平3.0～3.8 mmol/L,2級為血糖水平<3.0 mmol/L)[8]。微量白蛋白尿定義為患者入院后留取3次UACR中有2次UACR>30 mg/g,排除感染等因素即可診斷DN。根據TIR三分位數將患者分為TIR<62%組(n=43)、62%≤TIR<85%組(n=46),以及TIR≥85%組(n=46),比較各組患者人口學資料及腎功能指標的差異。

2 結果

2.1 TIR三分位分組組間一般資料比較 3組患者的低密度脂蛋白、糖化血紅蛋白、標準差、CV、平均葡萄糖波動幅度、使用降糖藥治療比例比較,差異均有統計學意義(P<0.05)。在其他CGM指標上,隨著TIR三分位數分組,TAR和TBR均呈顯著減少的趨勢(P<0.05)。見表1。

2.2 TIR三分位分組下患者尿微量白蛋白發生率比較 TIR<62%組微量白蛋白尿發生率為13.95%(6/43),62%≤TIR<85%組為4.35%(2/46),TIR≥85%組為2.17%(1/46),糖尿病患者微量白蛋白尿發生率隨著TIR水平升高呈顯著降低趨勢,Cochran-Armitage趨勢性檢驗P=0.03。

表1 3組患者臨床基線資料比較

2.3 TIR與患者微量白蛋白尿的Logistic回歸分析 Logistic回歸結果顯示,TIR每增加1%,患者與微量白蛋白尿的發生風險相對降低2.6%[比值比(odds ratio,OR)=0.974,95%可信區間：0.951～0.998,P=0.03]。在校正了年齡、性別、體質量指數、收縮壓、總甘油三酯、低密度脂蛋白、腎素血管緊張素醛固酮系統抑制劑后,TIR每增加1%,患者與微量白蛋白尿的發生風險相對降低3.1%(OR=0.969,95%可信區間：0.940～0.999,P=0.04)。進一步校正了糖尿病病程和降糖藥物后,TIR百分比仍與微量白蛋白尿的發生風險相關(OR=0.943,95%可信區間：0.899～0.989,P=0.02)。見表2。

2.4 其他CGM指標與患者微量白蛋白尿的Logistic回歸分析 Logistic回歸分析發現,TAR(血糖水平>13.9 mmol/L)百分比與患者微量白蛋白尿的發生相關(OR=1.068,95%可信區間：1.014～1.124,P=0.013 2)。在校正了年齡、性別、體質量指數、收縮壓、總甘油三酯、低密度脂蛋白、腎素-血管緊張素-醛固酮系統抑制劑、糖尿病病程、降糖藥物后,TAR(血糖水平>10.0 mmol/L)百分比與患者微量白蛋白尿的發生相關(OR=1.057,95%可信區間：1.004～1.113,P=0.033 9)。見表3。

表2 TIR與患者微量白蛋白尿的Logistic回歸

表3 TAR、TBR與患者微量白蛋白尿的Logistic回歸分析

2.5 CGM指標與微量白蛋白尿的相關性分析 采用RCS的方法,分析TIR、TAR(血糖水平>10.0 mmol/L)與患者微量白蛋白尿的相關性。在校正了年齡、性別、體質量指數、收縮壓、總甘油三酯、低密度脂蛋白、腎素-血管緊張素-醛固酮系統抑制劑、糖尿病病程、降糖藥物后,隨著TIR百分比的增加,患者微量白蛋白尿的風險呈下降趨勢;隨著TAR(血糖水平>10.0mmol/L)百分比的增加,患者微量白蛋白尿的風險呈上升趨勢。見圖1。

3 討論

本研究結果發現,對于2型糖尿病患者,在校正了相關混雜因素后,CGM獲得的TIR(血糖水平3.9～10.0 mmol/L)與微量白蛋白尿的發生風險相關。同時,TAR(血糖水平>10.0 mmol/L)也與微量白蛋白尿的發生風險相關,而并未發現CGM中低血糖指標與微量白蛋白尿的相關性。

圖1 CGM指標與微量白蛋白尿的相關性[a.TIR;b.TAR(血糖水平>10.0 mmol/L)]

與傳統的血糖指標,如糖化血紅蛋白相比,CGM衍生指標能夠為糖尿病患者的治療提供更多的參考信息。近年來,越來越多的研究發現,CGM指標與糖尿病并發癥及心血管不良結局事件相關[9-13]。Lu等[6,11]研究發現,TIR與2型糖尿病患者的糖尿病視網膜病變(OR=0.920,95%可信區間：0.880～0.960)、頸動脈內膜中層厚度(OR=0.936,95%可信區間：0.878～0.998)及全因死亡風險(風險比=1.080,95%可信區間：1.050～1.120)相關。與此同時,美國的一項研究也發現了相似的結果,TIR百分比每增加10%與患者視網膜(風險比=1.64,95%可信區間：1.51～1.78)和微量白蛋白尿(風險比=1.40,95%可信區間：1.25～1.56)臨床結局相關[14]。本研究也發現,在校正了相關混雜因素后,對于2型糖尿病患者,TIR百分比與微量白蛋白尿的發生具有顯著的相關性(OR=0.974,95%可信區間：0.951～0.998)。在2022年美國糖尿病協會《糖尿病診療標準》[15]以及我國2020年《中國2型糖尿病防治指南》[16]均肯定了TIR作為評價血糖控制指標的價值。

本研究還發現,TAR(血糖水平>10.0 mmol/L)也與患者微量白蛋白尿相關,而未發現TBR與微量白蛋白尿之間的相關性。其潛在的原因可能是,低血糖時間僅占患者1 d的血糖變化情況中較小的一部分。雖然,有研究報道,無論是高血糖還是低血糖狀態,均能夠通過氧化應激、活性氧、炎癥反應等一系列過程導致血管并發癥的發生[17-18]。但通常認為,高血糖狀態對于血管的損傷程度要顯著高于低血糖的損傷。這也是有學者認為TIR在很大程度上是一個高血糖的指標的原因[19-20]。

本研究也存在一定局限在。首先,本研究僅是一項對住院期CGM衍生指標與患者微量白蛋白尿相關性的回顧性分析,僅能提供關聯性證據,而無法明確兩者之間的因果關系。然而,本研究結果在臨床和生物學上是合理的,有望為臨床實踐和未來相關研究的實施提供有價值的參考。其次,患者住院期獲得的CGM數據并不能完全代表其既往的血糖控制情況,目前結果仍需大規模前瞻性的研究來進一步明確。

綜上所述,在2型糖尿病患者中,CGM指標TIR(血糖水平3.9～10.0 mmol/L)和TAR(血糖水平>10.0 mmol/L)與其微量白蛋白尿的發生具有相關性。對于此類患者,在關注TIR的同時,也應對TAR給予更多的關注。