血清血管內皮生長因子A、缺氧誘導因子-1α水平對兒童重癥監護室膿毒血癥患兒預后評估價值

張 強, 陳相君, 余 波, 張 燕

萬源市中心醫院 1.檢驗科2.兒科,四川 萬源 636350

膿毒血癥是一種由細菌感染引起的全身炎癥反應綜合征,同時也是臨床兒童重癥監護室(pediatric intensive care unit,PICU)常見的危重病之一,其發病率、病死率均較高,若未早期發現與控制可造成病情延誤,而隨著疾病的進一步惡化會出現多器官功能障礙綜合征和多器官功能衰竭,進而導致患兒死亡[1-2]。因此,早期識別危險因素并給予干預對避免病情繼續惡化以及改善預后等方面具有重要的意義。血管內皮生長因子A(vascular endothelial growth factor,VEGFA)是一種高度保守的同源二聚體糖蛋白,在維持血管生成、免疫調節、內皮細胞健康等方面發揮重要作用[3]。有研究報道,血清VEGFA水平與急性胰腺炎患者疾病嚴重程度有關[4]。缺氧誘導因子-1α(hypoxia-inducible factor-1 alpha,HIF-1α)是細胞重要的氧代謝調節因子,參與能量代謝、血管生成、細胞凋亡等病理過程[5]。有研究報道,HIF-1α在新生兒缺氧性肺動脈高壓中發揮重要作用[6]。但目前血清VEGFA、HIF-1α對PICU膿毒血癥患兒的應用價值尚不清楚。本研究旨在探討血清VEGFA、HIF-1α水平對PICU膿毒血癥患兒預后的評估價值。現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取自2018年9月至2021年9月萬源市中心醫院PICU收治的62例膿毒血癥患兒設為B組。入選標準：均符合膿毒血癥的診斷標準[7];獲得患兒監護人的同意;年齡1～12歲。排除標準：合并肝、腎、心臟等重要臟器功能不全者;伴有免疫系統疾病、凝血功能障礙、血液系統惡性疾病者;入院前存在骨髓移植史、輸血史及存在感染性疾病者;近期接受過重大治療者;近3個月內接受皮質激素或其他免疫抑制劑治療者;存在語言、認知功能障礙者;臨床資料不全者;不配合研究者。本研究另選取同期PICU收治的非膿毒血癥感染的50例患兒設為A組。本研究已獲得醫院醫學倫理委員會審核。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料收集 通過查閱門診記錄、住院病歷和體檢報告等方式收集并比較本研究納入對象的基本資料及生化指標,包括年齡、性別、發病至入院時間、機械通氣時間、PICU住院時間、呼吸頻率,以及白細胞計數(white blood cell count,WBC)、C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)、N-末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide,NT-proBNP)、急性生理及慢性健康狀況評分(acute physiological and chronic health status scores,APACHEⅡ)。

1.2.2 檢測方法 于入院次日清晨使用無抗凝劑的采血管抽取患兒空腹外周靜脈血5 ml,并在30 min內送本院醫學檢驗科,隨后由專業檢驗醫師在室溫下以3 000 r/min離心5 min,使用1.5 ml PE管取上清液,并存放至-80℃冰箱內備用。采用酶聯免疫吸附法檢測血清VEGFA、HIF-1α水平,本研究試劑盒均由美國Sigma公司生產,具體操作方法嚴格按照說書進行。

2 結果

2.1 A組、B組患兒一般資料比較 兩組患兒的年齡、性別、發病至入院時間、機械通氣時間、PICU住院時間、呼吸頻率、心率、WBC比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。B組患兒的CRP、NT-proBNP水平及APACHEⅡ評分均高于A組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 A組、B組患兒一般資料比較

2.2 A組、B組患兒血清VEGFA、HIF-1α水平比較 B組患兒血清VEGFA、HIF-1α水平均明顯高于A組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2.3 存活組、死亡組患兒血清VEGFA、HIF-1α水平比較 根據膿毒血癥患兒28 d后預后情況將其分為存活組(n=40)與死亡組(n=22)。存活組血清VEGFA、HIF-1α、CRP、NT-proBNP水平及APACHEⅡ評分均明顯低于死亡組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表2 A組、B組患兒血清VEGFA、HIF-1α水平比較

表3 存活組、死亡組患兒血清VEGFA、HIF-1α水平比較

2.4 血清VEGFA、HIF-1α對PICU膿毒血癥患兒預后的評估價值 ROC曲線結果顯示,血清VEGFA評估PICU膿毒血癥患兒預后的曲線下面積為0.874,截斷值為146.84 ng/L,敏感度、特異度分別為90.90%、70.00%;血清HIF-1α評估PICU膿毒血癥患兒預后的曲線下面積為0.845,截斷值為35.50 ng/L,敏感度、特異度分別為90.90%、62.50%;VEGFA+HIF-1α評估PICU膿毒血癥患兒預后的曲線下面積為0.923,敏感度、特異度分別為86.36%、62.50%。見表4、圖1。

表4 血清VEGFA、HIF-1α對PICU膿毒血癥患兒預后的評估價值

圖1 血清VEGFA、HIF-1α對PICU膿毒血癥患兒預后評估的ROC曲線

2.5 PICU膿毒血癥患兒預后的多因素Logistic回歸分析 以PICU膿毒血癥患兒預后為因變量(存活組=“0”、死亡組=“1”),以血清VEGFA、HIF-1α及表1指標為自變量進行多因素Logistic回歸分析,結果顯示,血清VEGFA[比值比(95%可信區間)=3.789(1.856～7.733)]、HIF-1α[比值比(95%可信區間)=3.404(1.887～6.141)]、CRP[比值比(95%可信區間)=2.433(1.631～3.629)]、NT-proBNP[比值比(95%可信區間)=3.034(1.736～5.305)]、APACHEⅡ評分[比值比(95%可信區間)=3.219(1.809～5.727)]均為影響ICU膿毒血癥患兒預后死亡的危險因素(P<0.05)。見表5。

表5 PICU膿毒血癥患兒預后的多因素Logistic回歸分析

3 討論

膿毒血癥是兒科常見的感染性疾病,其所致的多器官功能衰竭是導致兒童死亡的主要因素。據統計,全球每年約有300萬新生兒及120萬兒童被診斷為膿毒血癥,而且,膿毒血癥患兒發病后的致死率高達20%～50%[8-9]。因此,如何早期識別、準確評估膿毒血癥,并盡早實施治療,已成為我國危重病醫學研究的熱點。近年來,隨著深入探索發現,WBC、CRP等指標在兒童膿毒血癥預后評估均發揮作用[10-11],但仍然存在許多不足之處。本研究通過探討血清VEGFA、HIF-1α水平對PICU膿毒血癥患兒預后的評估價值,為其病情的早期診斷和預后判斷提供更加有效的指標。

HIF-1是調節氧穩態的關鍵因子,目前在腫瘤的血管生成、細胞生存、葡萄糖代謝、浸潤、轉移中發揮重要作用[12]。有研究報道,血清HIF-1α水平在腦損傷中異常升高,且水平變化與病情及預后密切相關[13]。本研究結果顯示,B組患兒血清HIF-1α水平明顯高于A組(P<0.05),說明血清HIF-1α在PICU膿毒血癥患兒中升高,可能與疾病發展有關,與肖飛等[14]報道結果相近。本研究結果顯示,存活組血清HIF-1α水平明顯低于死亡組(P<0.05),說明血清HIF-1α可能與PICU膿毒血癥患兒預后存在明顯關系。HIF-1α參與機體炎癥反應,而膿毒血癥患兒發病后可導致炎癥因子分泌增多,引發全身炎癥反應綜合征,且可隨著病情進展進一步加重機體炎癥反應。因此,HIF-1α水平在膿毒血癥患兒發病后的血清檢測中升高,并隨著病情加重而升高。ROC曲線結果顯示,血清HIF-1α評估PICU膿毒血癥患兒預后的曲線下面積為0.845,敏感度、特異度分別為90.90%、62.50%,說明HIF-1α在PICU膿毒血癥患兒死亡具有一定的價值,且當其>35.50 ng/L時,提示其預后死亡風險高。本研究結果還顯示,血清HIF-1α是影響PICU膿毒血癥患兒預后死亡的危險因素(P<0.05),證實血清HIF-1α可作為評估患兒預后的有效指標,這與王志強等[15]的報道結果相符。有研究證實,感染引起的炎癥免疫反應失衡可參與膿毒血癥病理過程[16]。HIF-1α作為機體在缺氧條件下的重要轉錄調節因子,是評估機體細胞缺氧的重要指標。但以往有研究報道,HIF-1α調控多種炎癥介質的產生,當機體出現炎性細胞因子時可激活HIF-1α轉錄活性,產生 HIF-1α[17]。因此,本研究膿毒血癥患兒發病后的感染可促使炎癥因子大量釋放,導致HIF-1α水平升高。

VEGFA是生長因子中的血小板衍化生長家族因子成員,可通過直接作用于血管內皮細胞促使新生血管形成,增強血管通透性等多種疾病病理生理過程[18]。有研究報道,急性胰腺炎患者血清VEGFA呈高表達,且與疾病嚴重程度有關[19]。本研究結果顯示,B組患兒血清VEGFA水平明顯高于A組,存活組血清VEGFA水平明顯低于死亡組,差異均有統計學意義(P<0.05),說明血清VEGFA可能與膿毒血癥發生、發展及預后存在明顯關系,與上述研究報道[18-19]結果相近。ROC曲線結果顯示,血清VEGFA評估PICU膿毒血癥患兒預后的曲線下面積為0.874,敏感度、特異度分別為86.36%、70.00%,說明血清VEGFA在膿毒血癥患兒預后診斷中發揮重要作用,且當其>146.84 ng/L時,提示其預后死亡風險高。本研究進一步分析結果顯示,血清VEGFA為影響ICU膿毒血癥患兒預后死亡的危險因素(P<0.05),證實血清VEGFA與PICU膿毒血癥患兒預后密切相關,可作為評估患兒預后的有效指標。有研究報道,血管內皮生長因子與其受體Flt-1結合參與機體抗炎、免疫功能[20],當血清血管內皮生長因子異常分泌時,可造成血管內皮細胞損傷,微血管通透性增加,進而促進局部炎癥反應,造成多種炎性因子、促凝物質的釋放,使膿毒血癥患兒全身炎癥反應綜合征病情加重,最后出現預后不良風險的可能。VEGFA聯合HIF-1α的ROC曲線下面積更大,表明血清二者聯合對PICU膿毒血癥患兒預后的評估價值更高。

綜上所述,PICU膿毒血癥患兒外周血中VEGFA、HIF-1α水平表達均增高,且其水平升高與患兒預后密切相關,對PICU膿毒血癥患兒預后評估具有良好的臨床價值。當然,由于本研究為單中心,其樣本量相對較小,仍需要大樣本多中心的臨床研究進一步分析。