石菖蒲復(fù)方的臨床應(yīng)用研究概況

劉春娟，房彩連，朱 羽，唐鈺潔，孫 建，周麗曼*

（1. 棗莊市婦幼保健院 藥學(xué)部，山東 棗莊 277100；2. 廣西民族大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院藥學(xué)系，廣西高校少數(shù)民族醫(yī)藥古方挖掘與開發(fā)重點實驗室，廣西 南寧 530006）

石菖蒲（AcorustatarinowiiSchott），又名建菖蒲、石扁蘭、水蜈蚣、石蜈蚣、水劍草等，為天南星科多年生草本植物，其根莖入藥，收錄于2020年版《中國藥典》[1]。性溫，味辛、苦，歸心、胃兩經(jīng)。具有化濕開胃，開竅豁痰，醒神益智之功效。石菖蒲有較長的藥用歷史，漢代《神農(nóng)本草經(jīng)》即有石菖蒲的藥用記載，認為其可“開心孔，補五臟，透九竅，明耳目”，且“久服輕身，不忘，不迷惑，延年，益心智”，被列為“上品”。目前，已由石菖蒲分離鑒定百余種單體化合物，主要為揮發(fā)油類物質(zhì)，以α-細辛醚和β-細辛醚含量最高[2]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，石菖蒲對神經(jīng)細胞、心腦血管具有保護作用，且有提高學(xué)習(xí)記憶能力和機體免疫力的功效[3-6]。然石菖蒲全株皆有毒性，尤以根莖毒性最大，因此石菖蒲在臨床上有較為嚴格的用量要求，且常與其他中藥復(fù)方配伍。本文對石菖蒲復(fù)方藥物在臨床的應(yīng)用及其藥理機制做系統(tǒng)綜述，以期為石菖蒲的臨床合理應(yīng)用提供參考。

1 治療阿爾茨海默病的常用石菖蒲復(fù)方

阿爾茨海默?。ˋD）是一種慢性進行性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，以老年人的認知障礙、行為障礙為特征，近年AD的發(fā)病率呈上升趨勢[7-9]。中醫(yī)認為，AD發(fā)生與五臟功能失調(diào)有關(guān)，尤以心、肝、腎三臟關(guān)系密切，肝腎陰精不足，髓海失養(yǎng)，痰瘀互結(jié)等是其發(fā)病機制[10]。治療上不主張單純用“補法”，而主張補中寓通或通中寓補，補通兼施[11]。

1.1 石菖蒲-遠志-人參-茯苓配伍

臨床上治療AD的中藥方劑中，以石菖蒲出現(xiàn)頻次最高[12]，石菖蒲-遠志、石菖蒲-人參是使用頻次最高的配伍。研究表明，上述兩種配伍可通過減少β-淀粉樣蛋白（Aβ）生成、抑制微管相關(guān)蛋白Tau蛋白表達和乙酰膽堿酯酶活性、抑制細胞炎癥級聯(lián)反應(yīng)等機制保護中樞神經(jīng)系統(tǒng)，達到治療AD的目的[13-16]。石菖蒲-茯苓配伍也是AD治療復(fù)方中常見的組合，其作用可能與神經(jīng)保護相關(guān)的PI3KAkt信息通路和Ca2+信息通路有關(guān)[17]。開心散出自孫思邈的《千金藥方》，是治療神經(jīng)精神疾病的最經(jīng)典的傳統(tǒng)復(fù)方之一，由石菖蒲、遠志、人參、茯苓4味藥組成。其他經(jīng)典方劑，如不忘散、定志丸、遠志散等皆是開心散類方（組成見表1），均在開心散的基礎(chǔ)上進行配伍增減、衍生而來?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，開心散及其類方可通過抑制Aβ生成，調(diào)節(jié)腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)包括膽堿酯酶、超氧化物歧化酶（SOD）和丙二醛（MDA）水平及抗氧化作用等多種作用機制，起到治療AD的效果[18-19]。

表1 治療阿爾茲海默病的經(jīng)典石菖蒲復(fù)方

1.2 石菖蒲-熟地黃配伍

石菖蒲與熟地黃對AD 的作用機制有較高一致性，二者組合也可通過抑制Aβ神經(jīng)毒性、提升抗氧化酶活性、調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)遞質(zhì)、促進神經(jīng)傳遞等機制對AD發(fā)揮治療作用[20]。石菖蒲-熟地黃聯(lián)用的方劑有地黃飲子（《黃帝素問宣明論方》）、柏子養(yǎng)心丸（《體仁匯編》）等。地黃飲子原方用于治療下元虛衰，痰濁上泛之喑痱證，也常用于治療晚期高血壓病、腦動脈硬化、中風(fēng)后遺癥、脊髓炎等慢性疾病過程中出現(xiàn)的陰陽兩虛者。臨床實踐表明，地黃飲子可有效改善AD患者癡呆癥狀，并改善認知功能，促進日常生活能力提高，且無不良反應(yīng)[21-22]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，地黃飲子發(fā)揮抗AD的藥理作用機制包括保護線粒體結(jié)構(gòu)與功能、抗氧化、改善能量代謝、調(diào)節(jié)Aβ前體蛋白加工和Aβ代謝、抗神經(jīng)元凋亡、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)、保護突觸結(jié)構(gòu)與功能及抗炎作用等多個方面[23]。其他石菖蒲-熟地黃復(fù)方如近年備受認可的腦還丹等經(jīng)驗方，也有不俗療效。

1.3 石菖蒲-西洋參配伍

研究表明，石菖蒲-西洋參聯(lián)用有延緩衰老小鼠身體機能衰退、改善衰老小鼠學(xué)習(xí)記憶能力的功效，對D-氨基半乳糖胺（D-gal）致衰老小鼠有腦保護作用，但對SOD、MDA無明顯影響[24]。石菖蒲-西洋參聯(lián)用藥液對糖尿病認知障礙大鼠與學(xué)習(xí)記憶相關(guān)的海馬腦區(qū)CA1區(qū)、CA3區(qū)及其他腦區(qū)有雙向調(diào)節(jié)作用，從而發(fā)揮改善學(xué)習(xí)記憶能力的作用[25]。石菖蒲-西洋參聯(lián)用有經(jīng)典方劑如參珀茯神湯（《重訂通俗傷寒論》）和臨床常用的益智醒腦顆粒等。研究表明，益智醒腦顆粒能改善血管性癡呆大鼠行為認知能力和膽堿能系統(tǒng)，增強患病大鼠對外界刺激的反應(yīng)靈敏性和行動敏捷性[26]。

除以上組合之外，肉蓯蓉、枸杞子、何首烏、川芎、黨參、益智仁等也常與石菖蒲配伍治療AD[27]。在臨床組方中，補腎益髓是中醫(yī)治療AD的基本治療原則，豁痰開竅、益智安神是防治AD的常用方法，中藥復(fù)方多靶點、多途徑、多層次的整合效應(yīng)，也填補了西藥的諸多不足，在臨床AD治療中發(fā)揮了獨特的優(yōu)勢。

2 治療焦慮、抑郁癥的常用石菖蒲復(fù)方

抑郁癥是一種常見的情感性精神障礙，癥狀以顯著而持久的心境低落為主，臨床表現(xiàn)為廣泛的精神、情感、軀體方面的障礙與痛苦，如情緒低落、思維遲鈍、記憶減退、頭暈頭痛、失眠多夢、食欲減退等，嚴重者可出現(xiàn)自殺想法和行為[28-29]。中醫(yī)認為抑郁癥屬情志病范疇，歸屬于郁證、臟躁、百合病、驚悸、癲狂、不寐、奔豚氣等疾病之中。該病病機復(fù)雜，表現(xiàn)各異，其病位在腦，與肝脾腎關(guān)系密切，以心神受損為主，而病理改變的核心是肝氣郁結(jié)，因此疏肝解郁是治療抑郁癥的根本方法。開心散及其類方除可治療AD外，對抑郁癥也有較好療效。研究表明，開心散及其類方可通過調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）、神經(jīng)營養(yǎng)因子、膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)、腦區(qū)中環(huán)磷腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）相關(guān)通路關(guān)鍵蛋白等機制達到抗抑郁作用[30-31]。

2.1 石菖蒲-郁金配伍

石菖蒲-郁金聯(lián)用是中醫(yī)常見的治療焦慮、抑郁癥的組合藥物，多首經(jīng)典方劑如菖蒲郁金湯等均有此組合，著名國醫(yī)大師徐景藩用石菖蒲、郁金等藥配伍的名方安神煎，常用于改善抑郁癥導(dǎo)致的失眠癥狀。該組合治療抑郁癥的機制可能是通過調(diào)節(jié)錯誤折疊蛋白、性激素分泌、海馬神經(jīng)元凋亡實現(xiàn)。研究表明，菖蒲郁金湯通過上調(diào)神經(jīng)微絲輕鏈蛋白（NF-L）和突觸囊泡蛋白（SYP）的表達拮抗海馬神經(jīng)元損傷，發(fā)揮抗抑郁作用[32]，其對中風(fēng)后抑郁癥的療效尤為顯著[33-34]。

2.2 石菖蒲-柴胡配伍

石菖蒲-柴胡聯(lián)用是治療抑郁癥常用的組合，研究表明，柴胡中的柴胡皂苷成分可加強石菖蒲醇沉液的抗抑郁作用[35]。北京中醫(yī)藥大學(xué)教授、首都國醫(yī)名師郝萬山用于治療抑郁癥的經(jīng)驗方柴桂溫膽定志湯中，就配伍有石菖蒲和柴胡兩味中藥。何偉偉等[36]通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)推測，柴胡-石菖蒲組合可通過原癌基因JUN、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶1（AKT1）、腫瘤壞死因子（TNF）等核心靶點作用于RNA聚合酶II啟動子轉(zhuǎn)錄的正調(diào)控、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等生物學(xué)過程及PI3K-AKT、MAPK等信號通路，協(xié)同發(fā)揮治療抑郁癥的作用。

2.3 其他

吳全娥等[37]發(fā)現(xiàn)尖葉假龍膽與石菖蒲配伍對慢性輕度不可預(yù)計應(yīng)激結(jié)合孤養(yǎng)模型大鼠有顯著的抗抑郁作用，以質(zhì)量1:2組療效最好。此外，石菖蒲還與川芎、合歡、白芍、當歸、半夏、香附、甘草等配伍，用于行氣解郁，經(jīng)典復(fù)方如滌痰湯、甘露消毒丹、神犀丹等（見表2）也開始用于治療焦慮和抑郁癥。

表2 治療焦慮、抑郁癥的經(jīng)典石菖蒲復(fù)方

3 治療耳鳴、耳聾的常用石菖蒲復(fù)方

耳鳴、耳聾是老年人的常見疾病，外耳道炎、鼓膜穿孔、中耳炎等也嚴重影響患者的生活質(zhì)量。中醫(yī)理論認為，腎開竅于耳。人的腎精充足，則聽力正常；腎精不足，則聽力下降。因此在臨床上，治療老年性耳聾應(yīng)以補腎益精為主[38]，石菖蒲是中醫(yī)治療耳聾、耳鳴的高頻使用藥材。石菖蒲常配伍磁石、熟地黃、山藥等藥物治療老年耳背，其中磁石又叫靈磁石，可平肝潛陽、寧心、補益肝腎，熟地黃則可滋陰補血、益精填髓，山藥亦是滋陰補腎的常用藥，此四者配伍可治療老年人腎虛引起的各種聽力問題，是常用的治療耳鳴、耳聾的配伍組合[39]。石菖蒲配骨碎補、葛根也對各種耳聾耳鳴癥狀有一定療效：耳為空清之竅，石菖蒲性溫香烈，通竅作用較強，長于開竅聰耳，骨碎補益腎化瘀聰耳，葛根升陽益氣聰耳，三者配伍，優(yōu)勢互補[40]?，F(xiàn)代臨床經(jīng)驗方聰耳息鳴飲、通竅復(fù)聰湯、補腎活血通竅湯等皆含有此三味藥，并在其基礎(chǔ)上配伍而來[41]；芎歸飲、芎芷散等經(jīng)典方劑也含有石菖蒲（見表3）。

表3 治療耳聾、耳鳴的經(jīng)典石菖蒲復(fù)方

4 討論

目前，石菖蒲復(fù)方在臨床用藥方面主要用于治療阿爾茨海默病、焦慮抑郁、失眠多夢、神志不清、耳聾目昏等癥狀，是不可多得的可透過血腦屏障治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，且藥理活性顯著的傳統(tǒng)中藥。除上述功效外，石菖蒲還可與枳實、竹茹、黃連等配伍用以治療癲癇，如清心溫膽湯；與蒲黃配伍，治療中風(fēng)失語，如復(fù)語湯[42-43]。此外，藥理作用研究中還發(fā)現(xiàn)石菖蒲有效成分細辛腦可緩解平滑肌痙攣，起鎮(zhèn)咳平喘療效[44]。就現(xiàn)有石菖蒲復(fù)方藥理作用的研究成果而言，多數(shù)還處于理論水平，離闡明其分子藥效機制還有差距。相信隨著相關(guān)研究的不斷深入，對石菖蒲復(fù)方的藥理作用會有更深入透徹的了解，從而為臨床研究提供更多的理論依據(jù)。