ISO相關藥包材標準體系概況及對我國標準體系構建的啟示

于曉慧,施燕平,高用華,許凱,陳蕾

(1.山東省醫療器械和藥品包裝檢驗研究院,國家藥品監督管理局藥品包裝材料質量控制重點實驗室,濟南 250101;2.中國醫藥包裝協會,北京 100803;3.國家藥典委員會,北京 100061)

國家藥包材標準是指導我國藥包材相關行業進行產品質量控制的主要依據,科學完善的藥包材標準體系則是標準內容系統性、規范性、全面性的有力支撐。當前,國家藥典委員會組織的《中華人民共和國藥典》藥包材標準體系建設正在進行[1]。該工作的開展不但要結合我國藥包材行業現狀,還要考慮與國際接軌[2],這就需要關注并了解國際標準。

國際標準化組織(International Organization for Standardization,ISO)是世界上最大的國際標準化機構[3],現已頒布國際標準及相關文件超過20 500個[4]。為研究特定領域的標準,ISO設立技術委員會(technical committee,TC)作為制定標準的機構和主體。目前ISO成體系涉及藥包材領域的技術委員會只有ISO/TC76。筆者收集整理ISO/TC76最新資料及制定的藥包材相關標準,對ISO/TC76藥包材標準體系架構和主要內容進行分析,并介紹其制修訂標準的最新進展,以期為我國藥包材標準體系構建提供參考。

1 ISO/TC76簡介

國際標準化組織醫用和藥用輸血、輸液、注射以及血液處理設備(transfusion, infusion and injection,and blood processing equipment for medical and pharmaceutical use)技術委員會(ISO/TC76)組建于1951年,秘書處設在德國,目前共有正式成員國(participating member)22個、觀察員成員國(observing member)22個[5]。我國是正式成員國之一,山東省醫療器械和藥品包裝檢驗研究院承擔ISO/TC76在我國的技術對口工作。

ISO/TC76的標準化范圍涵蓋輸液和注射用容器、輸液和輸血用器械及附件、彈性密封件、鋁蓋及鋁塑組合件等材料和組件,以及藥品初包裝材料的質量管理規范[5]。考慮到產品可能存在的關聯交叉問題,ISO/TC76指明不包括ISO/TC 84給藥器械及導管(devices for administration of medicinal products and catheters)[6]技術委員會歸口的預期用于自給藥的器械、非預充式注射器、注射針以及血管內導管、ISO/TC 121麻醉和呼吸設備(anaesthetic and respiratory equipment)[7]技術委員會歸口的預期用于呼吸治療的器械以及ISO/TC 106牙科學(dentistry)[8]技術委員會歸口的齒科卡式瓶注射器支架[5]。

ISO/TC76現有3個工作組(working group,WG),工作組編號及名稱見表1。

表1 ISO/TC76工作組劃分[5]

ISO/TC76/WG1的工作范圍是與輸血輸液相關的醫療器械類產品,ISO/TC76/WG2和ISO/TC76/WG4的工作范圍主要是相關的藥包材產品。ISO/TC76/WG2負責各類玻璃容器、預灌封及塑料容器等的容器類藥包材組件及包裝系統的標準化工作;ISO/TC76/WG4負責膠塞、活塞等彈性件、鋁蓋和鋁塑組合蓋以及藥包材質量管理體系的標準化工作。

2 ISO/TC76藥包材標準體系

截至2023年2月,ISO/TC76共發布標準82項[9]。其中藥包材相關標準56項,包括產品標準44項(含修改單5項)、方法標準11項(含修改單1項)以及管理標準1項。這些標準按標準類型和產品類別分類見表2,標準體系框架見圖1。

表2 ISO/TC76藥包材標準分類

續表2 ISO/TC76藥包材標準分類

圖1 ISO/TC76藥包材標準體系框架

由表2可知,ISO/TC76受本技術委員會標準化工作范圍限制,產品類別并未包含全部藥包材產品。但在ISO/TC76標準化范圍內,其藥包材標準體系架構較完整,且邏輯結構清晰。

在不含修改單的總共50項藥包材標準中,產品標準占78%,方法標準占20%。

產品標準分類較細,ISO/TC76對注射劑用容器及附件、輸液器具、注射用安瓿、藥劑容器及附件、預灌封注射器等產品分別以系列標準的形式制定。一個系列標準通常包含了與該系列標準總標題有關的所有產品,如注射劑用注射容器及附件(ISO 8362)系列標準包含了管制玻璃注射瓶(ISO 8362-1)、模制玻璃注射瓶(ISO 8362-1)、注射瓶用鋁蓋(ISO 8362-3)、注射瓶塞(ISO 8362-4)、冷凍注射干燥瓶塞(ISO 8362-5)、注射瓶用鋁塑組合蓋(ISO 8362-6)以及注射瓶用無凸緣鋁塑組合蓋(ISO 8362-7)7種組件類產品,在這些組件中選取搭配即可組成一個完整的玻璃注射瓶包裝系統。同時,由于ISO標準在每部分標準的前言中,均會描述該標準所在系列標準的全部標準編號及名稱(含修改單),因此對于相關產品的生產或使用企業,通過閱讀一份ISO標準,即可順利找到其相關配件的標準,這也在一定程度上方便了讀者對于標準的整體認知和使用。

在方法標準方面,ISO/TC76目前制定了10項標準(不含修改單),其中5項玻璃類試驗方法包括耐水性(顆粒、內表面)以及玻璃輸液器鎢溶出量的測定;5項彈性體試驗方法為ISO 8871系列標準,包括高壓水中溶出物、鑒別和定性、微粒、生物學、功能性五部分。

在華歧鎮汪團村和汪川鎮柏家溝村設置了2個農田殘留地膜污染監測點，監測結果顯示2018年秋季地膜殘留量為34.05 kg/hm2，較春季地膜殘留量（63 kg/hm2）下降45.95%。在華歧鎮汪團村進行了農田覆蓋地魔物理性能和力學性能測試田間試驗，為秦州區機械收膜、一次性揭膜及一膜兩用等技術提供了理論依據。在楊家寺金土地合作社和大門鎮金光種養殖合作社開展了高效環保地膜種植黃瓜試驗，試驗結果表明高效環保地膜具有良好的保溫、保墑作用，能夠顯著增加黃瓜產量。高效環保地膜的推廣應用從源頭上解決了地膜污染問題。

在管理標準方面,ISO/TC76制定了可以用于證明組織機構能夠提供始終滿足客戶要求的藥品初包裝材料質量管理體系的標準。

3 ISO/TC76藥包材標準內容

ISO/TC76標準均按照《ISO/IEC導則 第2部分:ISO和IEC文件的結構和起草原則與規則》[10]給出的規則起草,標準結構較為統一規范。以下分別對產品標準、方法標準和管理標準的內容進行簡要介紹。

3.1產品標準 ISO/TC76藥包材產品標準一般包含范圍、規范性引用文件、術語和定義、形狀和尺寸、標記、材料、性能要求、包裝和標志、附錄等幾部分,也有個別標準包含了更多內容,如無菌包裝的預灌封玻璃套筒(ISO 21881)[11],還規定了質量體系和生產工藝相關要求。在這些要求中,形狀和尺寸、標記、材料、性能要求及包裝和標志屬于產品質量控制內容。

對于產品形狀和尺寸的要求,在TC76的39項藥包材產品標準(不含修改單)中,有38項標準均以圖示形式進行了詳細規定。這與ISO標準的性質與定位有關。ISO標準是非強制性標準,制造商可以選擇ISO標準中規定尺寸的產品進行生產或采購,也可以選擇其他尺寸產品。而隨著經濟全球化和貿易自由化發展,ISO標準對包裝系統組件形狀和尺寸進行詳細的規定,旨在為不同國家和地區的產品銷往世界各地提供便利的質控依據。這也更有利于交易各方生產或選擇滿足自身需求的產品,避免由于形狀或尺寸偏差過大產生不匹配進而導致國際間貿易失敗。標準中對標記和包裝標志條款的設立,亦考慮了為商業交易提供方便。靜脈注射用塑料容器有袋和瓶兩種形式,且通常容器和接口等組件均由同一廠家生產、組裝并灌裝,尺寸規格形式多樣,故在ISO標準中(ISO 15747)[12]未對尺寸和形狀進行控制。

對于材料的要求,ISO/TC76針對不同材質的產品進行了不同規定。例如,玻璃材質類的產品標準主要規定了玻璃顆粒耐水性要求,彈性件產品則主要規定了彈性材料配方及滅菌要求。

對于性能要求,ISO/TC76標準通常分物理要求、化學要求和生物學要求分別描述。大部分性能要求明確給出了產品合格判定的依據,而對應的試驗方法除了在標準要求條款中直接寫明,或以單獨的方法條款或附錄的形式給出,還通過引用其他ISO方法標準的形式給出,也有部分試驗方法提及參見《美國藥典》、《歐洲藥典》或《日本藥局方》給出的方法。然而,也有個別要求條款未明確給出要求及試驗方法,如塑料預灌封注射器標準(ISO 11040-6)[13]中的清晰度和透明度條款,僅說明“滅菌前后的清晰度和透明度要求以及試驗方法由制造商和客戶商定”;又如注射瓶塞標準(ISO 8362-2)[14]中抗老化條款,描述為“生產日期和使用期限之間的最長時間宜由制造商和瓶塞使用者商定” 。這些要求和試驗方法帶有不確定性的條款,均考慮到相關產品的預期用途和內容物特性可能有所不同,因而未對具體的指標進行規定,以免限制產品應用和行業發展。

3.2方法標準 ISO/TC76的試驗方法標準一般包含范圍、規范性引用文件、原理、試劑、儀器、樣品制備、試驗步驟、結果表示等內容。這些試驗方法標準大部分為較通用的試驗方法,并作為驗證標準要求的手段為多項產品標準所引用。例如,耐水性試驗方法在ISO/TC76的所有藥用玻璃容器組件及包裝系統標準中被引用,而非腸道和藥用器械用彈性件系列試驗方法標準亦被膠塞、活塞及密封件類產品標準所引用。

4 ISO/TC76藥包材標準制修訂的最新進展

ISO/TC76目前正在修訂的藥包材標準有7項[16],見表3。

表3 ISO/TC76正在修訂的藥包材標準

ISO/TC76對這些標準的修改,除了常規的技術性改動之外,還包含了由于產品多樣化改進而導致的條款變化。例如,在玻璃預灌封注射器標準DIS稿中增加了無潤滑劑的注射器滑動性能評價的特殊說明。而ISO/TC76最新發布的一項修訂標準ISO 8536-2:2023[17]中則增加了29 mm規格瓶塞的尺寸要求。

2023年1月,ISO/TC76投票通過了與ISO/TC84成立聯合工作組的決議,共同對可穿戴式遞送系統(on-body delivery system,OBDS)所用預充式容器開展標準化工作。聯合工作組的成立,旨在協調TC84歸口的OBDS與TC76歸口的容器密封系統標準中的某些技術指標,如形狀和尺寸、連接部件、裝量等。

5 對我國藥包材標準體系構建的啟示

筆者通過對ISO/TC76的藥包材標準進行整理分析,發現在體系框架和標準內容方面,“標準”對我國藥包材標準體系的構建具有一定借鑒作用。

5.1注重ISO標準的科學性及影響力 ISO標準作為世界范圍內覆蓋及應用面最廣的標準,對標準制定過程有嚴格的規定,各項ISO標準均需要在其成員國范圍內征求多輪意見,經正式成員國投票通過后方可進入下一環節,最終發布實施[18]。對于標準內容可能會存在多領域交叉關聯的情況,ISO采用成立聯合工作組的方式,共同研究,以滿足標準的協調性要求。ISO/TC76標準的主要制定者多為發達國家的行業內技術領先組織,國際上很多處于業內領先地位的企業均參照執行相關的ISO標準,以便于其在國際間貿易的開展。因此,可以認為ISO標準在技術內容上具有一定的先進性,參照ISO標準制定我國標準,在一定程度上能夠促進國內產品的技術進步和質量提升,也有利于消除國際貿易中的技術壁壘。

ISO/TC76的藥包材標準,雖然將同一類包裝系統及其組件劃分至同一系列標準中,但在標準起草及管理時仍以具體的產品形式劃分為兩個工作組,分別在WG2剛性容器系統及組件以及WG4彈性件和次級包裝組件領域開展相關的標準化工作。這種工作組的劃分,充分考慮了工作組專家所擅長的領域,使其在該領域內能夠更好地發揮作用;同時,由于類似材質的產品即便用途有所不同,仍具有類似的材料特性,在進行質量控制時可能采用相同的性能指標要求,所以,在起草標準時,也更能夠使得相同類別的產品標準結構及語言描述保持一致性,進而保證整個標準體系的科學性和嚴謹性。

另外,縱觀ISO標準,對于性能指標給出的要求及試驗方法規定較為靈活,有些條款只要求控制某項指標,但未給出具體數值要求,允許制造商和客戶通過協商確定具體的要求與試驗方法,這意味著ISO在標準制定時考慮了行業及檢驗檢測技術的發展,使標準具備更廣泛的適用性。

5.2辨證看待ISO標準 《中華人民共和國標準化法》[19]第一章第八條中規定,“結合國情采用國際標準”。ISO標準固然有其系統性和科學性,但仍需結合我國的國情來辨證看待。

一方面,ISO標準中的部分指標并不一定適用于我國國情。例如本文“3.1”項所述ISO產品標準中形狀和尺寸的要求,實際市場上流通的各類藥包材產品并不限于ISO標準所規定的形狀和尺寸,各類定制化的非標產品正越來越多地應用于藥包材領域,如果在藥包材國家標準中直接采用ISO標準有關產品尺寸的要求,可能限制我國藥包材行業的發展,也不利于我國對藥包材產品的監督管理。

另一方面,ISO標準的主要出發點是國際貿易需要,因此,ISO/TC76標準體系中大部分標準為產品標準。整個ISO標準體系龐大,制定ISO產品標準需遵循的基礎標準及可供產品標準引用的方法標準眾多,且有些標準在制定過程中也參考了《美國藥典》《歐洲藥典》等國家或地區標準和文件。而《中華人民共和國藥典》是獨立的標準體系結構,單就藥包材標準而言,除常規技術指標外,還需要關注產品檢測方法、檢驗規則、命名原則等方面,以保證標準體系的完善性,也能夠對標準的實施起到更好的指導作用。

6 結束語

構建新的藥包材標準體系,對藥包材標準的框架結構、體例規范、技術內容等進行調整和升級,是一項需要全面兼顧、統籌安排的復雜系統工程。ISO相關藥包材標準體系架構較為完整和清晰,標準內容既重視科學嚴謹性也具有一定的靈活性。我國藥包材標準體系在構建過程中,可結合國情借鑒ISO標準,以適應我國藥包材相關行業的發展需求。