中藥配方顆粒湯劑與傳統(tǒng)湯劑一致性評價存在的問題及建議*

麻利杰,姚靜,路露,侯富國,岳佑凇,謝夢迪,王艷麗,李學林,劉瑞新

(1.河南中醫(yī)藥大學藥學院,鄭州 450046;2.河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院藥學部,鄭州 450000;3.河南省中藥臨床應用、評價與轉(zhuǎn)化工程研究中心,鄭州 450000;4.河南中醫(yī)藥大學呼吸疾病中醫(yī)藥防治省部共建協(xié)同創(chuàng)新中心,鄭州 450046;5.河南省中藥臨床藥學中醫(yī)藥重點實驗室,鄭州 450000)

中藥配方顆粒湯劑是傳統(tǒng)湯劑臨床應用的有力補充[1-2]。開展二者的一致性評價對于解決二者是否等效的爭議、促進中藥配方顆粒合理應用以及推進中藥國際化都具有非常重要的意義。

近年來,已經(jīng)有許多學者借鑒化學仿制藥一致性評價開展了中藥配方顆粒湯劑與傳統(tǒng)湯劑一致性評價[3],一定程度上促進了中藥配方顆粒的良性發(fā)展。但目前二者的評價沒有明確流程和統(tǒng)一標準,開展二者一致性評價時應該優(yōu)先選擇單味藥還是復方、配方顆粒應該選擇自制還是市售、評價時應該選擇單方面對比還是多方面比較等問題一直爭議不斷。因此,盡管已經(jīng)有很多學者從多方面、多角度對比了二者的一致性,但目前二者是否等效、等效范圍多大、不等效時應如何處理等問題仍無定論。

筆者在本文擬以二者一致性評價流程為主線,通過梳理二者一致性評價過程中存在的問題,并針對有爭議的問題進行分析,再基于真實世界中藥配方顆粒的合理應用提出有爭議問題的解決方案,對二者等效范圍、不等效時的解決方法提出初步建議,以期初步構(gòu)建一套完整、合理的一致性評價流程,為二者及其他中藥制劑一致性評價研究提供參考,為推動中藥配方顆粒及其他中藥劑型合理應用提供參考。

1 化學藥物一致性評價概述及中藥配方顆粒湯劑一致性評價特點與需求

1.1化學藥物一致性評價概述 化學藥物的一致性評價又稱化學藥品一致性評價,系指仿制化學藥品的質(zhì)量和療效應與原研藥品保持一致,包括雜質(zhì)譜一致、穩(wěn)定性一致及體內(nèi)外溶出規(guī)律一致[4]。該評價是提高仿制藥品質(zhì)量、降低患者用藥費用、提高藥品有效性、提升醫(yī)療行業(yè)發(fā)展質(zhì)量以及推動供給側(cè)結(jié)構(gòu)改革的重要途徑[5]。其最早起源于美國1968年提出的藥物有效性實施項目,隨后日本、歐盟等國家和地區(qū)也相繼開展[3],我國化學藥物一致性評價工作起步較晚[6],迄今為止僅有十余年的歷史。

1.2中藥配方顆粒湯劑與傳統(tǒng)湯劑一致性評價的特點與需求 相較于化學仿制藥物的一致性評價,中藥配方顆粒湯劑與傳統(tǒng)湯劑一致性評價主要包括以下特點:①評價層次和指標選擇相對復雜;②評價體系和相關標準亟待完善;③個性化評價相對重要;④原料來源對評價結(jié)果影響較大[7-8]。

根據(jù)上述特點,中藥配方顆粒湯劑與傳統(tǒng)湯劑的一致性評價應滿足以下需求:①基于中醫(yī)藥的“整體觀”思想開展綜合分析,合理選擇評價層次和指標;②建立完善的評價體系和相關評價標準;③在共性化一致性評價的基礎上開展個性化一致性評價;④對兩類對象的原料來源情況作出明確規(guī)定。

2 中藥配方顆粒湯劑與傳統(tǒng)湯劑一致性評價現(xiàn)狀及存在問題

2.1評價現(xiàn)狀 目前二者的一致性評價依據(jù)評價流程的不同階段可分為不同的類別,具體如下:①依據(jù)研究載體的不同可分為單味藥研究和復方研究[9];②依據(jù)原料來源不同可分為來源批次一致的研究和來源批次不一致的研究;③依據(jù)研究內(nèi)容不同可分為化學成分研究、藥理藥效研究和臨床療效研究;④依據(jù)研究結(jié)果不同可分為二者具有一致性的研究、配方顆粒湯劑優(yōu)于傳統(tǒng)湯劑的研究和配方顆粒湯劑次于傳統(tǒng)湯劑的研究[10-11]。當以單味藥為載體時,研究內(nèi)容主要以化學成分和藥理藥效研究為主;當以復方為載體時,研究內(nèi)容主要以化學成分和臨床療效研究為主[12-13]。筆者總結(jié)了2020—2021年度進行過一致性評價的配方顆粒品種,并按照發(fā)表先后順序進行了整理,結(jié)果發(fā)現(xiàn)其中以單味藥為載體進行的研究共27個,內(nèi)容為化學成分和藥理藥效的研究占比100%;以復方為載體的研究共57個,包括化學成分和臨床療效研究共占比89.47%。具體見表1。

2.2存在的問題

2.2.1現(xiàn)階段開展一致性評價的先后及主次不明 當下二者的一致性評價研究依據(jù)研究載體的不同主要可分為兩類:一是以單味藥為研究載體,比較配方顆粒湯劑與傳統(tǒng)湯劑質(zhì)量的一致性;二是以某一復方為研究載體,比較單煎配方顆粒混合后制備的配方顆粒湯劑與合煎傳統(tǒng)湯劑的質(zhì)量一致性[103]。然而,現(xiàn)階段應以哪類研究載體為主,優(yōu)先開展哪部分研究內(nèi)容仍無明確定論。既有學者認為單味藥的質(zhì)量統(tǒng)一是當前研究的主要內(nèi)容,以單味藥為載體開展了一致性評價[31,102];也有學者認為單煎與合煎的差異是目前評價的重心,以復方為載體比較二者的一致性[104]。但由表1數(shù)據(jù)可知,總體上復方研究多于單味藥,二者比例約為2：1。

2.2.2飲片和配方顆粒的來源批次是否需要統(tǒng)一未明確 近年來,隨著二者一致性評價范圍的擴大,飲片和配方顆粒的來源批次是否應保持統(tǒng)一也逐漸成為研究者關注的焦點。既有學者進行了來源批次統(tǒng)一的中藥配方顆粒湯劑與傳統(tǒng)湯劑一致性評價[40,104],也有學者基于真實世界對比了來源批次不統(tǒng)一的中藥配方顆粒湯劑與傳統(tǒng)湯劑的一致性[21,31,35,96]。但目前二者來源批次是否應當統(tǒng)一尚未明確,統(tǒng)一或不統(tǒng)一時二者的來源批次如何選擇等問題也眾說紛紜。

表1 2020—2021年度中藥配方顆粒湯劑與傳統(tǒng)湯劑一致性評價

2.2.3評價品種的數(shù)目與類型可能存在局限性和不均衡性 首先,進行過一致性評價的配方顆粒品種較少。以單味中藥配方顆粒湯劑為例,盡管國家頒布了196種單味中藥配方顆粒的標準(截至2022年4月),但過去十年已進行過評價的配方顆粒數(shù)目不足50%(表2)。其次,評價品種的類型比例存在一定失衡[105-107]。筆者在中國知網(wǎng)(CNKI)上以“ 配方顆粒”為關鍵詞檢索2017—2022年進行過一致性評價的中藥配方顆粒品種,結(jié)果共有40余種配方顆粒進行了一致性評價,而動物藥和礦物藥均只有1種,分別為廣地龍和自然銅,其余均為植物藥。

2.2.4評價層次和指標的選擇缺乏系統(tǒng)性 首先,對于單味中藥配方顆粒湯劑而言,目前大部分學者僅針對化學成分或藥理作用等單一方面進行評價,僅有少數(shù)學者從化學成分、藥理藥效等多方面綜合比較二者的一致性[108-109],如2020—2021年僅有7%配方顆粒品種進行了綜合對比(表1)。其次,中藥配方顆粒湯劑成分眾多,性質(zhì)復雜,單味中藥配方顆粒湯劑往往具有多種藥理作用。然而,部分學者在比較二者藥理作用時,往往基于實驗的復雜程度去選擇指標,而非依據(jù)藥物的物質(zhì)基礎。再者,單味中藥配方顆粒大多并非只具有一種主要功效,當其具有多種功效時,部分學者僅選取個別指標進行研究,其做法是否恰當仍值得進一步探討。

2.2.5缺乏個性化評價方法與模式 現(xiàn)有評價方法的主要特點為共性化,缺乏適合配方顆粒品種本身特點的個性化評價方法的參與。以成分的評價為例,現(xiàn)階段主要通過現(xiàn)代科學儀器測定指標性/代表性成分的種類、含量或特征圖譜的相似度來對比二者成分的一致性[110-111],但對于某些有效性成分為微量元素的配方顆粒,按照共性化的方法去評價其湯劑與傳統(tǒng)湯劑的一致性是不恰當?shù)摹４送?不同品種的配方顆粒性質(zhì)存在較大差異,其評價方法類型的主次也應有所區(qū)別,如對于有效成分明確的植物藥和有效成分不明確的動物藥或礦物藥,評價方法類型的主次必然存在一定差異。

2.2.6數(shù)據(jù)處理方法不盡合理 目前二者一致性評價中對計量資料主要采用t檢驗來判斷二者是否存在差異及差異程度。然而,少有學者關注到該檢驗的前提條件,即數(shù)據(jù)近似符合正態(tài)分布,也極少有學者會在處理相關數(shù)據(jù)時對數(shù)據(jù)進行正態(tài)性檢驗[112]。導致的直接結(jié)果就是盡管中藥配方顆粒湯劑與傳統(tǒng)湯劑一致性評價研究已經(jīng)有很多,但其中可靠性較強的研究數(shù)目有多少無從知曉。

2.2.7評價標準亟待完善 目前對于二者化學成分一致性評價的研究主要包括:①指紋圖譜相似度;②化學成分種類和數(shù)目;③《中華人民共和國藥典》(以下簡稱《中國藥典》)和國家標準規(guī)定的指標性成分含量、重金屬及有害元素含量;④除指標性成分以外的代表性成分含量。對藥理作用一致性評價的研究主要包括對實驗動物的療效差異和實驗細胞的作用強弱。盡管部分文獻已提出了配方顆粒湯劑與傳統(tǒng)湯劑指標性成分含量、生物活性的一致性范圍,但該范圍是否合理仍有待進一步闡明,指紋圖譜的相似度、化學成分種類和數(shù)目等指標的一致性范圍也函待確定。

2.2.8評價結(jié)果缺乏深入分析 提出二者一致性評價是為了指導臨床合理用藥,促進中藥配方顆粒合理應用,并非單純比較二者孰優(yōu)孰劣。然而,目前部分研究中對于二者的比較僅限于得出誰好誰壞的結(jié)果,并未對結(jié)果進行延伸分析和進一步探討,尤其是在二者臨床合理應用方面。

3 中藥配方顆粒湯劑與傳統(tǒng)湯劑一致性評價建議

3.1明確現(xiàn)階段一致性評價的先后及主次 現(xiàn)階段應以評價單味中藥配方顆粒湯劑與傳統(tǒng)湯劑質(zhì)量的一致性為主,以評價復方單煎與合煎的一致性為輔。優(yōu)先評價單味中藥配方顆粒湯劑與傳統(tǒng)湯劑的一致性,原因如下:①盡管與單味藥相比,復方在臨床上應用更廣泛,但單味中藥配方顆粒是復方湯劑的重要組成,其質(zhì)量在一定程度上影響著復方湯劑,只有保證了單味藥質(zhì)量,復方單煎與合煎的對比研究才更有意義。②若先研究復方單煎和合煎的一致性,在單味藥質(zhì)量尚未統(tǒng)一的前提下,會增加結(jié)果的不確定性,當?shù)玫讲灰恢碌慕Y(jié)果時,難以確定是單煎與合煎的差異還是單味藥質(zhì)量問題所致。因此,在今后的一段時期內(nèi),應以評價單味中藥配方顆粒湯劑與傳統(tǒng)湯劑質(zhì)量一致性為主,在單味藥質(zhì)量一致性研究取得進展后,復方單煎與合煎的一致性才有可能成為未來某一階段的研究重點。若在現(xiàn)階段探討復方單煎與合煎的差異,則應遵循由易到難的原則,按照小復方(藥對)到大復方的順序進行研究,并對復方中的每一味藥物進行評價。

3.2明確飲片和配方顆粒來源批次是否應統(tǒng)一 配方顆粒湯劑與傳統(tǒng)湯劑進行一致性評價時飲片和配方顆粒的來源批次不要求必須統(tǒng)一。盡管來源批次的統(tǒng)一可消除原料差異造成的影響,是理想狀態(tài)下的最佳選擇。但患者在真實世界中拿到同一或相近來源批次的中藥飲片和由其制備的配方顆粒的概率極低,所以此類比較實質(zhì)在一定程度上脫離了臨床實際。因此,評價時不應要求配方顆粒和飲片的來源批次具有一致性,而應選擇來源于真實世界的飲片和配方顆粒即可。

目前中藥配方顆粒湯劑與傳統(tǒng)湯劑一致性評價的文獻中配方顆粒的來源主要包括三方面:①醫(yī)療機構(gòu)購買;②配方顆粒廠家提供;③自制。當原料批次不統(tǒng)一時,第二和第三種來源便可排除,同時考慮到多數(shù)患者獲取配方顆粒的渠道僅為第一種,因此,在評價時應選擇第一種來源的中藥配方顆粒。但為降低實驗誤差,保證評價的可靠性與合理性,評價時從醫(yī)療機構(gòu)購買的某一廠家的配方顆粒批次不應少于3批;對于中藥飲片而言,文獻中其來源主要包括:①醫(yī)療機構(gòu);②飲片公司;③藥材市場(自行炮制);④配方顆粒廠家。當原料批次不統(tǒng)一時,第四種來源便可排除,同時考慮到當前市場上中藥材質(zhì)量良莠不齊的現(xiàn)狀,評價時優(yōu)先選擇前兩種來源。作為參比對象,飲片應具有廣泛代表性,其批次建議為10～15批為宜,所有中藥飲片均應進行《中國藥典》項下的相關檢查,以確保飲片質(zhì)量。

3.3豐富和適當均衡評價品種的數(shù)目與類型 首先,應增加評價品種的數(shù)目,且優(yōu)先針對已有國家/省標準的、尚未開展評價的大宗中藥配方顆粒品種,如薏苡仁顆粒、炙甘草顆粒等。同時還應遵循由簡入繁的原則,先對無揮發(fā)性的中藥配方顆粒進行評價,再過渡到含有揮發(fā)性成分的配方顆粒品種;先從有明確藥理藥效指標的配方顆粒進行評價,再過渡到藥理藥效指標不太明確的配方顆粒。其次,評價品種的類型也應適當均衡,增加對動物藥和礦物藥的評價。

3.4系統(tǒng)性選擇評價層次和指標 首先,針對中藥物質(zhì)基礎復雜、靶點眾多的特點,有必要在準確把握藥物物質(zhì)基礎的同時,基于中醫(yī)藥整體觀念系統(tǒng)性的選擇二者一致性研究的層次和指標。針對單一方面的對比研究信服力較弱的現(xiàn)狀,可考慮多方面結(jié)合進行綜合對比,并利用主客觀賦權(quán)法或其他方法對不同的內(nèi)容進行加權(quán),綜合判斷中藥配方顆粒湯劑與傳統(tǒng)湯劑的一致性。但考慮到真實世界中各研究者所擅長的研究方向有所不同,或難以開展多方面研究。因此,一方面,可加強各課題組之間的合作交流,選擇同一來源、批次的中藥飲片,依據(jù)研究方向的不同分別開展相關研究,最后依據(jù)各方面結(jié)果綜合判斷中藥配方顆粒湯劑與傳統(tǒng)湯劑的等效性;另一方面,可以同一來源、批次的中藥飲片開展多方面研究,并建立不同對比方面的判別函數(shù),闡明各對比方面之間的關聯(lián)性[113],借鑒主成分分析“降維”思想,使配方顆粒湯劑與傳統(tǒng)湯劑的單方面對比研究能夠表征或預測多方面對比結(jié)果。其次,在進行一致性評價時應依據(jù)藥物的主要物質(zhì)基礎去選擇評價指標,確保評價可靠性與合理性,同時對于具有多種功效的中藥配方顆粒,也不宜只選擇其中部分功效進行評價,而應開展綜合分析。

3.5建立個性化評價方法與模式 針對不同類別中藥性質(zhì)差異較大的情況,在共性化對比研究的基礎上也應提出中藥配方顆粒湯劑與傳統(tǒng)湯劑個性化的一致性研究。基于《中國藥典》對單味中藥飲片的描述,依據(jù)是否含有明確成分及明確成分類別選擇不同的評價內(nèi)容,具體如下。

①沒有明確代表性成分的一般藥物。對于部分礦物藥和動物藥,如蟬蛻、鱉甲、龜甲等,由于《中國藥典》中并未明確其指標性成分,其評價內(nèi)容應以藥理作用為主,以其他內(nèi)容為輔。

②有明確代表性成分的一般藥物。這類藥物應以成分一致性為主,以藥理作用為輔。對于部分礦物藥和動物藥,如自然銅、石膏、牡蠣等,可以評價其微量元素含量的一致性為主[114],以藥理作用為輔。此外,由于石膏、牡蠣中的重金屬極易超標從而對人體產(chǎn)生危害,故重金屬含量的一致性也應納入二者的一致性評價;對于含單一類別成分的植物藥,如黃連,應以比較指紋圖譜的相似度、指標性成分的含量為主,輔以藥理作用進行判斷;對于含多成分的植物藥,可以通過一測多評法測定代表性成分含量,再結(jié)合指紋圖譜相似度和藥理作用進行判斷。

③特殊類中藥。對于菌類中藥,如茯苓、豬苓等,其水溶性成分可按照常規(guī)檢測方法測定含量[31],多糖類可對其水解后產(chǎn)生的單糖進行衍生化處理,建立相應的指紋圖譜[115];對于包括磁石、赤石脂在內(nèi)的礦物藥,包括商陸、蟾酥等在內(nèi)的毒性藥,包括麝香、鹿茸等在內(nèi)的貴重藥以及包括冰片、薄荷腦在內(nèi)的結(jié)晶性藥材,由于這些藥物本身不適宜制成中藥配方顆粒[116],故不需要或不建議進行一致性評價。

3.6合理選擇數(shù)據(jù)處理方法 在對二者一致性評價過程中的計量數(shù)據(jù)進行處理時,首先應檢驗數(shù)據(jù)正態(tài)性,步驟如下:①通過直方圖、Q-Q圖、P-P圖等初步觀察數(shù)據(jù)的正態(tài)性;②運用Kolmogorov-Smirnov法(n>50)和Shapiro-Wilk法(n<50)對數(shù)據(jù)進行正態(tài)性檢查[117];③依據(jù)前兩個步驟的結(jié)果,得出數(shù)據(jù)是否符合正態(tài)性的結(jié)論。當數(shù)據(jù)近似符合正態(tài)分布的情況下,需采用F檢驗判斷樣本數(shù)據(jù)的方差齊性,之后再采用獨立樣本t檢驗對實驗數(shù)據(jù)進行處理[117];當數(shù)據(jù)分布嚴重偏態(tài)時,可采用Mann-WhitneyU檢驗[117]等非參數(shù)檢驗方法。

3.7完善評價標準 應參照化學仿制藥物一致性評價標準與中藥配方顆粒相關標準,進一步完善中藥配方顆粒湯劑與傳統(tǒng)湯劑成分、藥理作用以及臨床療效一致的范圍。結(jié)合現(xiàn)有文獻研究結(jié)果,筆者認為中藥配方顆粒湯劑與傳統(tǒng)湯劑一致性評價標準的完善或可從以下幾個方面進行考慮:①指紋圖譜相似度應設立合適的下限(統(tǒng)一相似度計算方法及相關評價條件的前提下);②以傳統(tǒng)湯劑的指標性/代表性化學成分種類為參考,二者化學成分的種類應無明顯差異;③以傳統(tǒng)湯劑中指標性成分或代表性成分含量的均值為標準,當配方顆粒中相應成分的含量處于“均值±3SD”[118]或其他合理范圍內(nèi)時,認為二者成分具有一致性;④以傳統(tǒng)湯劑藥理作用的均值為標準,當配方顆粒的藥理作用在傳統(tǒng)湯劑均值的“80%～125%”或其他合理范圍[118]時,認為二者藥理作用具有一致性;⑤共有峰峰面積總和與所有峰峰面積和的比值也應在一定范圍內(nèi),如0.85～1.15或其他合理范圍。當超出一致性范圍時應對配方顆粒的當量或生產(chǎn)工藝進行適當調(diào)整,以保證配方顆粒臨床應用的安全性和有效性;而當配方顆粒的成分、藥理作用等均與傳統(tǒng)湯劑具有一致性時,認為二者具有一致性,在臨床上可相互替代使用。

3.8深入分析評價結(jié)果 如單味中藥配方顆粒湯劑與傳統(tǒng)湯劑之間的差異有統(tǒng)計學意義,一方面可采用峰面積加和法、平均倍數(shù)法或其他方法對其當量進行校正[31,102],另一方面可改進中藥配方顆粒的生產(chǎn)工藝,以提高中藥配方顆粒的質(zhì)量和療效,進一步確保其臨床應用的安全性和有效性。此外,或可考慮該品種中藥飲片制成配方顆粒的適宜性[116]。

4 展望

中藥配方顆粒作為中醫(yī)藥理論指導下的“新型中藥飲片”,是中藥劑型改革的重要產(chǎn)物,也是傳統(tǒng)湯劑的重要補充。通過不斷完善中藥配方顆粒湯劑與傳統(tǒng)湯劑的一致性評價流程,有望建立一套規(guī)范化的評價體系,從而明確傳統(tǒng)湯劑與各廠家生產(chǎn)的配方顆粒所制備湯劑之間的等效關系,提高配方顆粒的質(zhì)量,促進中藥配方顆粒的合理應用。此外,中藥配方顆粒在劑型上與化學藥的顆粒劑具有相似之處,在質(zhì)量和療效與傳統(tǒng)湯劑一致的基礎上,可以以中藥配方顆粒湯劑為載體推動傳統(tǒng)湯劑與中藥飲片走向國際。