以5-羥色胺2A受體為靶點的抗抑郁藥研究進展*

徐祥清,常山泉

(江蘇恩華藥業股份有限公司江蘇省中樞神經藥物研究重點實驗室,徐州 221116)

抑郁癥是一種以持續情緒低落、興趣缺失、睡眠障礙、食欲不振及性欲低下為主要臨床特征的精神障礙性疾病[1]。抑郁癥發病機制非常復雜,至今尚未完全闡明。大量臨床及臨床前研究表明,5-羥色胺(5-hydroxytryptamine or serotonin,5-HT)能神經功能障礙可能是導致抑郁癥的關鍵因素之一,去甲腎上腺素(noradrenaline or norepinephrine,NA or NE)能神經以及多巴胺(dopamine,DA)能神經也參與了抑郁癥的發病過程[2]。目前臨床使用的大部分抗抑郁藥物,如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor,SSRIs)、5-羥色胺及去甲腎上腺素雙重再攝取抑制劑(serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors,SNRIs)等均能發揮抗抑郁作用[3]。5-HT受體亞型比較復雜,根據結構、生物化學及藥理學差異,5-HT受體分為7個家族(5-HT1-5-HT7),共14個亞型,除5-HT3受體為配體門控型離子通道外,其余都屬于G蛋白偶聯受體[4]。研究表明,5-HT受體介導包括焦慮癥、強迫癥和抑郁癥等調節情感在內的多種生理功能[5-6]。其中,5-HT1A、5-HT1B、5-HT2A、5-HT2C、5-HT3、5-HT4、5-HT6及5-HT7等受體與抑郁癥有關,尤以5-HT1A及5-HT2A受體與抑郁癥關系最為密切[7]。有關 5-HT1A受體與抑郁癥的關系及相關藥物的研究進展已有較多的綜述報道[8],但與5-HT2A受體相關的報道筆者較少見到。因此,筆者在本文對5-HT2A受體與抑郁癥的關系及具有抗抑郁作用的5-HT2A受體相關藥物研究進展進行簡要綜述,以期為新型抗抑郁藥物的研發提供參考。

1 5-HT2A受體分布與功能

5-HT2A受體是一種G蛋白偶聯受體,通過與Gq/11蛋白偶聯激活三磷酸肌醇/蛋白激酶C(inositol triphosphate/protein kinase C,IP3/PKC)鈣信號轉導通路發揮作用[9]。5-HT2A受體在大腦皮質、梨狀皮質、內嗅皮質、屏狀體、嗅球、嗅前核及一些腦干核團中密集分布,在邊緣系統和基底神經節中有中等水平表達[10]。5-HT2A受體是調節情緒的重要物質基礎,對情緒、感知的調控具有重要作用。激活5-HT2A受體可以使大腦多處區域的神經元去極化,引起失眠、焦慮和性功能抑制[9]。

2 5-HT2A受體與抑郁癥的關系

有文獻報道,在抑郁癥患者及抑郁癥自殺患者尸檢腦組織中皮質5-HT2A受體密度顯著增加,這可能與抑郁癥患者腦中5-HT水平較低、代償性導致5-HT2A受體密度增加有關[9]。多種抗抑郁藥物在長期服用后均可下調5-HT2A受體密度并通過影響前腦皮質下環路發揮抗抑郁作用,提示5-HT2A受體與抑郁癥的發病及抗抑郁藥關系密切[11]。鑒于新皮質中5-HT1A和5-HT2A受體的大量共表達,阻斷5-HT2A受體可以增強5-HT1A受體介導的皮質和邊緣區域神經傳遞,這種效應可能與抗抑郁相關[10]。此外,抑郁癥發病的單胺假說認為腦中單胺類遞質水平與抑郁癥發病密切相關,而5-HT2A受體可以直接或間接調節單胺類遞質釋放,調節腦中單胺類遞質水平,參與抑郁癥發病及抗抑郁藥物治療[12]。

臨床多數抑郁癥患者對藥物治療或心理治療有效,但仍有部分患者對各種藥物均無反應,即通常所稱的難治性抑郁癥[13]。臨床試驗表明,非典型抗精神病藥物能增強SSRIs對難治性抑郁癥的療效,其機制可能與其拮抗5-HT2A受體、逆轉SSRIs對藍斑神經元的抑制作用以及增加5-HT及NE的釋放有關,提示拮抗5-HT2A受體可以增強SSRIs抗抑郁效果,提高對難治性抑郁癥的療效[14]。此外,有研究表明,對5-羥色胺轉運體(serotonin transporter,SERT)及5-HT2A受體具有兩重抑制作用的抗抑郁藥萘法唑酮比傳統只抑制SERT的SSRIs出現性功能障礙及睡眠障礙不良反應明顯減少,說明拮抗5-HT2A受體可以減少SSRIs不良反應[15]。這些證據均表明拮抗5-HT2A受體可以增強抗抑郁藥療效并減少不良反應。因此,開發具有5-HT2A受體拮抗作用的多靶點抗抑郁藥可能是治療難治性抑郁癥的方向之一。

3 具有抗抑郁作用的5-HT2A受體相關藥物

目前有多個上市的抗抑郁藥或抗精神分裂癥藥都能作用于5-HT2A受體,通過拮抗5-HT2A受體發揮抗抑郁作用。這些藥物在抗抑郁的同時,往往還有抗焦慮、改善睡眠以及減少性功能障礙的作用,相對于其他無5-HT2A受體活性的藥物表現出獨特的治療優勢,特別適合抑郁伴焦慮及失眠的患者。這些藥物相關信息見表1。

表1 具有抗抑郁作用的5-HT2A受體相關藥物

3.1曲唑酮(trazodone) 曲唑酮是三唑吡啶類抗抑郁藥,其對SERT具有較弱的抑制作用(Ki=690 nmol·L-1),但對5-HT2A受體(Ki=20 nmol·L-1)及組胺H1受體(Ki=29 nmol·L-1)具有較強的拮抗活性,阻斷5-HT2A受體可以減少5-HT誘導的性功能障礙,而阻斷H1受體可產生鎮靜作用[16]。因此,該藥具有抗抑郁、抗焦慮、鎮靜和治療早泄作用。與其他SSRIs相比,具有不抑制性欲和改善睡眠的優點,但由于其對α1腎上腺素受體作用較強,易導致直立性低血壓、心律失常和陰莖異常勃起等不良反應[17]。

3.2奈法唑酮(nefazodone) 奈法唑酮是為了改善曲唑酮的鎮靜與直立性低血壓等不良反應而開發出的一種新型抗抑郁藥。該藥與曲唑酮一樣,對SERT (Ki=459 nmol·L-1)具有較弱抑制作用,對5-HT2A受體(Ki=7.1 nmol·L-1)具有很強拮抗作用,因此具有抗抑郁、抗焦慮、改善睡眠等作用[16]。由于對α1受體和H1受體親和力明顯降低,因而很少出現直立性低血壓與鎮靜作用[18]。該藥在臨床使用中發現與黃疸/肝炎和肝臟衰竭有關,有嚴重肝損傷危險,已停用。

3.3米氮平(mirtazapine) 米氮平藥理作用機制較獨特,主要能阻斷突觸前α2自身受體或異質受體,同時能阻斷5-HT2A受體、5-HT2C受體和5-HT3受體[19]。阻斷α2自身受體或異源性受體,可以增加NE和5-HT釋放及其神經傳遞,改善抑郁癥患者的情感癥狀和軀體癥狀。5-HT2受體興奮可引發失眠、焦慮激越和性功能障礙,5-HT3受體興奮則可引起惡心,米氮平可阻斷這兩個受體,減少與5-HT相關的不良反應,如焦慮、失眠、嘔吐、惡心及性功能障礙等[20]。米氮平適用于各種抑郁癥的急性期及維持期治療,特別是治療伴有睡眠障礙或焦慮障礙的抑郁癥、伴有焦慮激越或焦慮軀體化的抑郁癥患者。此外,大量臨床研究表明,米氮平單用或聯合其他抗抑郁藥可有效治療難治性抑郁癥[21]。

3.4米安色林(mianserin) 米安色林屬于新型四環類抗抑郁藥,作用機制與米氮平相似,能選擇性阻斷突觸前膜α2受體,同時還能非選擇性阻斷中樞5-HT2受體,包括5-HT2A、5-HT2B及5-HT2C受體,具有抗抑郁、抗焦慮及鎮靜催眠作用,對心血管作用小,較適合老年人和心臟病患者[18,22]。常見不良反應有困倦、疲勞、口干、便秘、焦慮等,但程度均較輕。

3.5卡利拉嗪(cariprazine) 卡利拉嗪是一種非典型抗精神病藥,用于治療精神分裂癥、雙相躁狂癥和雙相抑郁癥,近年來亦有用于重度抑郁癥的輔助治療[23]。研究表明,卡利拉嗪是5-HT1A受體激動劑及5-HT2A受體拮抗劑,能通過調節藍斑NE神經元及5-HT錐體神經元放電活性,發揮抗抑郁藥效,治療重度抑郁癥和雙相抑郁癥[24-25]。

3.6依匹哌唑(brexpiprazole) 依匹哌唑作為一種重度抑郁癥輔助治療藥物,被稱為5-HT-多巴胺(D2)調節劑,能夠減少患者靜坐不能、煩躁或失眠。該藥物較阿立哌唑有更低的D2受體內在活性和更高的5-HT1A、5-HT2A受體親和力[26]。依匹哌唑對重度抑郁癥的作用機制被認為是通過5-HT1A與D2受體聯合的部分激動活性激動和5-HT2A受體的拮抗活性介導的[27]。

3.7盧美哌隆(lumateperone) 盧美哌隆是一種非典型抗精神病藥,2019年12月被美國食品藥品管理局(FDA)批準用于治療精神分裂癥,2021年12月被FDA批準用于治療成人雙相抑郁癥,目前正在進行重度抑郁癥臨床Ⅲ期試驗招募[28-30]。盧美哌隆是5-HT2A受體拮抗劑(Ki=0.5 nmol·L-1)和SERT抑制劑(Ki=60 nmol·L-1),對抗抑郁作用具有協同作用[31]。在一項Ⅲ期隨機雙盲安慰及對照研究中,42 mg·d-1盧美哌隆顯著改善了抑郁癥狀[30]。

4 處于臨床或臨床前研究的以5-HT2A受體為靶點的抗抑郁化合物

除以上已上市的具有抗抑郁作用的5-HT2A受體相關藥物,還有較多以5-HT2A受體為靶點的化合物處于臨床研究或臨床前研究,有望開發成抗抑郁新藥。

4.1H05 H05是一種新型3-(benzo[d][1,3]dioxol-4-yloxy)-3-arylpropyl amine衍生物(圖1),體外實驗顯示其對SERT(Ki=4.81 nmol·L-1)、去甲腎上腺素轉運蛋白 (norepinephrine transporter,NET)(Ki=6.72 nmol·L-1)和5-HT2A受體(IC50=60.37 nmol·L-1)均有較強抑制作用。動物實驗顯示,H05能夠劑量依賴性減少小鼠強迫游泳實驗和懸尾實驗中的不動時間,并對自主活動無影響;同時H05還能夠顯著縮短難治性抑郁模型大鼠不動時間和逆轉慢性不可預知溫和刺激抑郁模型大鼠的抑郁樣行為,表明H05有望用于治療難治性抑郁癥或抑郁癥[32]。

4.2YM992 YM992是HATANAKA等[33]篩選得到的一個對SERT(Ki=21 nmol·L-1)及5-HT2A受體(Ki=86 nmol·L-1)均有很強親和力的化合物(圖1)。體內試驗表明,該化合物能明顯增強5-羥色胺酸誘導的小鼠震顫、甩頭等行為并減少2,5-二甲氧基-4-碘苯基丙烷-2-胺鹽酸鹽(4-iodo-2,5-dimethoxyphenyl-isopropylamine,DOI)誘導的小鼠甩頭次數;小鼠懸尾試驗結果表明,YM992及阿米替林均能明顯減少小鼠懸尾不動時間。而西酞普蘭及氟西汀雖有減少不動時間趨勢,但差異無統計學意義,說明除5-HT再攝取抑制作用外,5-HT2A受體拮抗活性可能是YM992在小鼠懸尾試驗中較西酞普蘭及氟西汀顯示出更強藥效的原因。在大鼠嗅球摘除實驗中,YM992單次及連續14 d給藥均能明顯改善模型大鼠被動回避學習障礙,但西酞普蘭及阿米替林單次給藥無效,只有14 d給藥有效,說明SERT及5-HT2A受體雙重抑制作用可能是YM992急性給藥有效的機制之一[34]。

4.3LY367265 PULLAR等[35]報道了一個代號為LY367265的化合物(圖1),該化合物能抑制SERT及拮抗5-HT2A受體,其Ki值分別為2.30 nmol·L-1和0.81 nmol·L-1,由于該化合物具有較強5-HT2A受體活性,可能較SSRIs產生更少的睡眠障礙及性功能障礙。在動物實驗中該化合物顯示具有抗抑郁作用并可減少大腦谷氨酸信號[36]。

4.4WF-516 WF-516是一種研究中的抗抑郁化合物(圖1),擬用于治療重度抑郁癥。WF-516對5-HT1A受體和5-HT2A受體有明顯拮抗作用,還可作為SERT與DA再攝取抑制劑[37]。

圖1 以5-HT2A受體為靶點的部分抗抑郁化合物結構式

4.5其他化合物 KIM等[38]合成的酞嗪酮類化合物11j(圖1)可與5-HT2A受體(IC50=104 nmol·L-1)、5-HT2C受體(IC50=38 nmol·L-1)和SERT(IC50=488 nmol·L-1)有效結合,在強迫游泳實驗中表現了良好的抗抑郁作用。KANG等[39]合成的芳基哌嗪的吡咯 3-羧酰胺衍生物34對5-HT2A受體(IC50=46 nmol·L-1)、5-HT2C受體(IC50=12 nmol·L-1)、SERT(IC50=62 nmol·L-1)具有很好的結合活性,可通過動物實驗等進一步評估該化合物的抗抑郁活性。

此外,筆者通過檢索Cortellis數據庫發現,住友制藥的DSP-1200、Intra-Cellular Therapies公司的ITI-1284、Biomind Labs公司的BMND-02以及江蘇恩華藥業的NH-102等新藥都對5-HT2A受體具有較強拮抗活性,目前正處于臨床研究不同階段,擬用于抑郁癥的治療。

5 討論

抑郁癥是一類復雜的精神性疾病,其機制尚未完全闡明。目前抗抑郁藥大多作用于單胺能神經系統,存在起效緩慢、臨床效率不高及不良反應較多等諸多缺點[40]。從目前的研究結果來看,單一5-HT2A受體拮抗作用并不能產生明顯的抗抑郁效果,需與其他抗抑郁靶點(如SERT、NET)協同作用才能達到增加藥效或減少不良反應的效果。因此,目前開發以5-HT2A受體為靶點的抗抑郁藥主要有兩個策略:①開發多靶點的抗抑郁藥,即一個藥物能同時作用于包括5-HT2A受體在內的多個靶標,如米氮平、曲唑酮等;②開發復方藥,如Symbyax,該藥是禮來公司開發的奧氮平/鹽酸氟西汀復方制劑,被FDA批準用于治療雙相抑郁癥及難治性抑郁癥。

此外,隨著近年來對5-HT2A受體的深入研究,5-HT2A受體激動劑亦用于抑郁癥的新藥開發,包括psilocybin、麥角酸二乙基酰胺等[41-42]。Psilocybin為速效抗抑郁藥,生理毒性和濫用傾向低。Psilocybin代謝產物可與5-HT2A受體高度結合,與5-HT1A受體和5-HT1D受體也有一定結合,但其推定的抗抑郁確切機制仍未完全表征[43]。Psilocybin抗抑郁作用的分子模型可能歸因于其對各種5-HT受體的活性,尤其是5-HT2A受體激動作用,引發神經元基因表達的下游變化,以及改變與抑郁癥有關的神經回路和關鍵大腦區域,包括默認模式網絡和杏仁核[44-46]。最近的幾項Ⅱ期臨床研究顯示,Psilocybin可以產生與依他普侖相當的抗抑郁作用。此外Psilocybin在2次治療后迅速出現癥狀改善,表明該藥有望被用于治療難治性抑郁癥或重度抑郁癥[41-42,47]。但 5-HT2A受體激動劑產生的致幻作用對抗抑郁藥研發產生了一定阻礙,而β-抑制蛋白可能在其中發揮一定作用[46]。CAO等[48]通過對受體-配體相互作用研究,設計出5-HT2A受體β-抑制蛋白偏向型激動劑,這些激動劑在小鼠中顯示抗抑郁活性而沒有致幻作用。而單獨的抑制蛋白募集不足以產生抗抑郁作用,但β-抑制蛋白偏向配體的低G-蛋白信號顯示抗抑郁活性而不引起致幻作用。由此可見5-HT2A受體偏向激動劑可能也是新型抗抑郁藥的另一感興趣的研究點。

由于大腦是一個復雜的器官,其功能通常同時受很多神經或遞質的調節,這些調節需達到一個精密的平衡,以維持腦的正常生理功能。因此,不管以哪種策略開發抗抑郁新藥,都需要探索研究哪些靶標與5-HT2A受體能產生最佳的協同效應,以及與各靶標之間的最佳親和力比值,以最大程度發揮5-HT2A受體增加抗抑郁藥效及減少不良反應的作用。