醫療機構細胞毒性藥物職業暴露風險防控指南*

四川省醫學科學院·四川省人民醫院;個體化藥物治療四川省重點實驗室;電子科技大學醫學院

1 指南制定的背景和目的

細胞毒性藥物(cytotoxic drugs,CD)被用于腫瘤治療始于20世紀40年代,該類藥物通過影響細胞核酸和蛋白質的結構功能直接抑制腫瘤細胞增殖,目前是腫瘤治療的基石藥物。CD選擇性差,對正常組織細胞也會產生一定損害[1]。研究發現,醫務人員職業性接觸CD可能引起局部刺激性、脫發、皮膚損害。多數CD還有一定生殖毒性,可能降低生育功能[2-3]。CD引起工作區域環境污染,導致醫護人員的暴露風險增加[4]。國外多項研究發現,醫院藥房和護士站均存在CD污染,提示醫護人員在日常工作中接觸CD存在暴露風險[5-7],且即使嚴格地遵守CD注射劑配制的流程及要求,仍然可能存在一定表面污染[8]。其次,CD包裝表面也存在暴露風險,如環磷酰胺和異環磷酰胺注射劑的玻璃包裝表面檢測到藥物污染[9-11]。為減少醫務人員配制藥物時發生的暴露風險,全球許多醫院引進不同品牌智能配藥機器人系統配制CD[12],但我國多數醫院仍然以層流式生物安全柜作為主要配制設備,以人工調配方式配制CD;對未建立靜脈藥物調配中心(pharmacy intravenous admixture services,PIVAs)或未配備生物安全柜的醫療機構,甚至由護士直接在治療室內調配該類藥物。

CD的職業防護成為臨床工作中需要重點關注的問題,世界上許多國家或地區專業組織機構頒布了相應指南或實踐標準,按照防護風險從低到高分為消除危害、替換危害物質、工程控制、行政控制和個人防護設備五級管理[13-15]。CD是醫療機構治療腫瘤的基礎藥物,醫療機構必須使用CD,不能采用“消除危害、替換危害物質”。因此本指南從另外的三級管控入手,通過工程控制,從源頭遠離危害,其效果優先;通過行政控制,改變醫務人員行為,其效果其次;個人防護設備是職業暴露風險防控的最后屏障,可指導醫護人員如何安全地處理、配制、使用CD,同時對職業暴露防護給出相應的建議。而在我國,針對CD進入醫院后發生暴露風險的環節進行安全處理和分級管控的建議較少或不完善。為更有針對性地形成推薦意見,筆者主要針對國家衛生健康委發布的《靜脈用藥調配中心建設與管理指南》(試行)文件精神和《靜脈用藥集中調配技術操作規范》中未包含的臨床問題,通過工作組前期研究[11]和循證,并向臨床醫學、藥學、護理、行政等領域專家、學者、一線工作者征求意見,擬定了《醫療機構細胞毒性藥物職業暴露風險防控指南》,以期在各環節為醫護人員提供CD暴露風險防控策略。

本指南包含從CD配送到醫療機構開始,在醫院內的運輸、接收、儲存、脫包、調劑、成品使用、廢物處理等7個環節,將工程控制、行政控制和個人防護設備3個不同等級管理相結合,通過分級管控方式,采取全方位處理方法,降低醫務人員發生CD職業暴露風險,以保護醫務人員安全。

2 指南制定方法

2.1指南制訂原則 本指南的研究設計與制訂步驟參考《WHO指南制定手冊》[16]。指南制定的技術路線見圖1。

2.2指南工作組的組成與職責 指南工作組由指南指導委員會、秘書組、專家組和外審組組成。

指導委員會由具有指南制定經驗的權威專家、方法學專家組成,職責是確定指南范圍,組織指南制定會議,指導臨床問題,并批準推薦意見的形成。專家組由22個省市143名專家組成,涵蓋臨床、護理、藥學和管理等專業,職責是對臨床問題和推薦意見達成共識,體現了地域分布廣泛、權威性和多學科特性。

秘書組的職責是草擬臨床問題,檢索證據并撰寫指南初稿。

外審組由醫務工作者、政策研究者、藥品生產企業代表、患者等不直接參與指南制定的人員組成,負責對指南定稿文件進行外部審查。

圖1 指南制定的技術路線圖

2.3指南注冊 本指南已經在國際實踐指南注冊平臺(網址:http://www.guidelines-registry.org)注冊(注冊號:IPGRP-2022CN035)。

2.4臨床問題的遴選與確定 通過文獻調研、專家訪談等方式,初步確定CD可能被接觸的全過程38個臨床問題。通過對全國22個省、自治區、直轄市143名專家(臨床醫學、藥學、護理、管理等領域)進行網絡調查問卷調研,采用德爾菲法對臨床問題問卷調研,臨床問題的條目均值≥4分,且變異系數<15%即視為達成共識,最終確定臨床問題37個,涵蓋CD進入醫療機構后的運輸、接收、儲存、脫包、調劑、成品使用、廢棄物處理等7個環節內容。

2.5推薦意見的形成 證據檢索:檢索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、CNKI、萬方數據、維普資訊、UpToDate等中英文數據庫,并對國際指南發布網站、國際腫瘤專科學會等進行證據檢索。

證據評價:指南制定小組采用推薦分級的評價、制定與評估(grading of recommendations assessment,development evaluation,grade,GRADE)系統方法對形成的證據體進行證據質量評價。證據質量分級如下,高(A):對真實效應值接近效應估計值非常有信心;中(B):中等程度的信心,真實值可能接近估計值,但仍存在兩者大不相同的可能性;低(C):對效應估計值的確信程度有限,真實值可能與估計值大不相同:極低(D):對效應估計值幾乎沒有信心,真實值很可能與估計值大不相同。

證據質量與推薦強度分級的具體定義見表1。

推薦強度分級:基于 GRADE 網格(表2),專家組通過改良德爾菲法對推薦意見達成共識,并確定推薦強度。推薦強度分級如下,強推薦(1):明確顯示干預措施利大于弊或弊大于利,得分頻數為“2”≥50%且“2”+“1”;弱推薦(2):利弊不確定或無論質量高低的證據均顯示利弊相當,得分頻數為“2”+“1”≥50%且“-2”+“-1”≤20%。

3 CD各環節風險防控內容

本指南涵蓋CD在醫療機構內運輸、接收、儲存、脫包、調劑、成品使用、廢物處理等7個環節的內容,按照工程控制、行政控制和個人防護設備3個不同等級進行管理,共包括推薦意見36條,主要分為通則、工程控制、個人防護設備、行政控制等4個方面。

3.1通則

3.1.1藥物種類(1B) CD包括生物堿類、抗代謝類、抗生素類、烷化劑類、鉑劑類、抗體偶聯藥物、其他類等大類[17]。

表1 證據質量與推薦強度分級的定義

3.1.2藥物遴選(1A) CD應根據藥物有效性、安全性、經濟性和醫療機構優勢學科進行遴選[18]。

3.1.3清洗與覆膜(1A) CD生產完成后,應對安瓿瓶或西林瓶的外瓶進行清洗,清洗完成后進行覆膜[19-21]。

3.1.4暴露風險人員(1C) 所有參與運輸、接收、儲存、脫包、調劑、成品使用、廢物處理的工作人員以及設備維護、維修人員都有接觸CD的風險[13]。

3.1.5人員意外暴露處理步驟(1C) 人員意外暴露處理步驟要求[22]如下:①如果皮膚或衣物不小心接觸到CD,工作人員應立即脫掉受污染的衣物,用肥皂和水徹底清洗被污染的皮膚,并持續沖洗15 min。被污染衣物應丟棄在放置細胞毒性廢物的垃圾袋中。②如果眼睛接觸到CD,工作人員應立即用洗眼器沖洗,或者使用0.9%氯化鈉溶液或清水沖洗;如果佩戴隱形眼鏡,應在沖洗前立即取下,沖洗至少15 min。③如果被與細胞毒性藥物相關的針或利器刺傷,避免直接按壓傷口,應在自來水沖洗下用肥皂清洗患處。

3.1.6安全警示(1C) 各環節中的安全警示要求如下[15,22-23]。

(1)運輸 ①供應商運輸:CD必須易于識別,容器的外包裝應有清晰明確的警告標簽說明貨物具有細胞毒性。②醫療機構內部運輸:運輸大量藥品時,標簽應清晰地標明內容物具有細胞毒性;如果在打開包裝箱后需要運輸少量藥品,則應將此標簽貼在運輸箱上;此外,還應該附上另一個標簽,說明運輸藥品是密封的,可以安全運輸,并注明在發生泄漏或其他事故時應通知誰。③藥房向醫院內的病房運輸:CD應易于識別,任何不透明的容器外包裝都應清楚地顯示警告標簽,說明所含物質具有“細胞毒性”,且這種標簽應帶有CD的識別符號;此外,外包裝上還必須清楚地標明適當的溫度、光照條件以及有效期。

(2)接收和儲存 所有接收、儲存的容器以及初級和二級包裝,都應該有注明CD的標簽,還應在顯著位置貼上“細胞毒性-小心輕放”的警示標簽。

(3)脫包 建議參照接收和儲存時的警示方法。

(4)配制 藥師審核患者處方信息后,需將已配制的CD輸液袋放置在剛性運輸容器中(最好不透明),并正確標識“細胞毒性”危險標簽。

(5)成品使用 給患者使用CD時,需標明藥品名稱和患者信息,并附上:“請勿讓無關人員接觸”(白底紅字)。如果藥物僅供外用,則標注“細胞毒性”字樣及“僅供外用”字樣(白底紅字)。

3.2工程控制 工程控制是通過在醫務人員與危害之間設置屏障或通過通風來清除有害物質使得保護醫務人員免受危害的策略,是一種非常可靠的控制醫務人員暴露風險的方法。

3.2.1應急處理裝置的配備(1B) CD的生產、儲存、運輸、調劑、給藥等環節應配備應急處理裝置,為工作人員以及環境提供物理和化學保護。

具體如下[13,15,22-23],(1)運輸環節:CD運輸車應配備細胞毒性泄漏檢測盒及泄漏處理工具箱,運輸人員應穿戴個人防護裝備(personal protective equipment,PPE)。(2)調劑環節:所有調配CD的區域均需配備生物安全柜、泄漏處理工具箱。(3)給藥環節:醫護人員應配備的泄漏處理工具箱。(4)家庭護理以及廢物管理:需配備泄漏處理工具箱,最大程度地降低意外暴露風險。

表2 GRADE 網格

3.2.2工程控制裝置的配備(1B) 在運輸、接收、儲存、脫包、調劑、成品使用、廢物處理環節過程中,為給相關人員提供最大保護,必須配備專門的工程控制裝置,以確保工作人員安全地處理藥品[13,15,22]。

(1)供應商運輸環節:包裝箱應采用能防止泄漏的材料制成,并使用高沖擊模塑料泡沫或其他保護包裝進行保護。(2)接收和儲存:工作人員在處理CD藥瓶時,因其初級包裝上可能存在表面污染,須佩戴一次性防護手套。(3)運輸環節:如果需要運輸大量CD,應使用輪式拖車。產品必須采用原包裝,外包裝箱必須用塑料材料保護并固定在拖車上。(4)調配環節:主要包括CD安全柜(cytotoxic drug safety cabinet,CDSC)和復合無菌隔離器(composite aseptic containment isolator,CACI),CDSC提供控制氣流、防護罩和高效空氣過濾器(high efficiency particulate air filter,HEPA);CACI提供艙口、手套端口、HEPA過濾器以及產品和操作員之間的物理屏障。(5)廢物處理環節:PPE包括護目鏡或面罩、防護手套、有長袖和收緊袖口的防護服、口罩(歐洲/澳大利亞P2/3,N95)和一次性頭罩。

3.3個人防護設備 個人防護設備是指保護醫務人員的身體在接觸危險藥物時免受傷害或感染的服裝或設備。其目的是在工程控制和行政控制不可行、沒有明顯效果的情況下,或在以上兩種控制方式的基礎上應用,旨在降低員工風險水平。各環節的個人防護設備要求[24-25]如下(1B)。(1)運輸、接收、儲存、脫包環節:在清點庫存、收集CD、處理藥品包裝、打開紙箱,必須全程佩戴手套。(2)調劑環節:調配人員應在準備區穿戴包括一次性防護手套、防護服、護目鏡、鞋套、帽子和口罩在內的防護裝備,防護服應由聚乙烯涂層聚丙烯材料制成,使用手套和防護服的時長不得超過3.5 h,一旦損壞或污染必須立即更換。(3)成品使用環節:使用CD成品時應穿戴包括雙層防護手套、護目鏡在內的防護裝備,必要時穿防護服。應在離開患者的護理區域更換防護服,一旦發生污染需立即更換。(4)廢物處理環節:在所有清潔過程中,細胞毒性廢物處理人員建議穿戴包括護目鏡或面罩、雙層防護手套、工作服(應該有長袖和收緊的袖口)、口罩和一次性帽子在內的防護裝備。注意佩戴的手套必須對所使用的清潔、消毒劑具有化學抗藥性。脫下手套后,必須立即用肥皂水洗手。

3.4行政控制 行政控制是指在工作進程中制定的可以減少對個人造成潛在職業危害的策略,例如書面安全政策、規則、監督和培訓等。在工作場所使用行政控制,目的是降低醫務人員暴露的持續時間、頻率和嚴重性。

3.4.1建議在運輸、接收、儲存、脫包、調劑、成品使用、廢物處理環節的人員都應該接受醫療監督(1C) (1)研究表明[13,26-27],直接接觸或吸入CD可能造成皮膚、生殖、血液、泌尿等系統疾病。建議通過醫療監督,盡量減少接觸CD的不良影響,將不可逆健康影響的風險降至最低[15,26]。(2)醫療監督包括檢查工作人員健康狀況,收集體檢數據并定期對比[15]:①暴露人員疾病史(包括生育史,如自然流產、先天性畸形等)和職業;②體格檢查(皮膚、黏膜、心、肺、淋巴系統和肝臟系統)結果;③實驗室檢查(包括全血細胞計數以及肝腎功能檢查)結果[24,28];④CD暴露史,包括暴露日期和PPE使用情況[25]。

3.4.2人員培訓(1C) 對從事CD運輸、接收、儲存、調劑、脫包、成品使用、廢物處理環節的人員都進行適當的崗前培訓,每年開展繼續教育并考核。培訓內容包括[13,29-33]:①CD暴露的風險;②識別和檢測暴露風險的方法;③使用個人防護設備的方法;④發生泄漏或意外暴露時的應急方案。此外,對從事調配工作的人員,還應當經崗位專業知識和技術操作規范培訓并考核合格,且每年接受與其崗位相適應的繼續教育[34]。

3.4.3崗位調動(1C) 建議備孕、懷孕或哺乳期的員工避免接觸和處理CD。對所有接觸CD的工作人員,應根據其身體狀態(妊娠哺乳或接受細胞毒性等藥物治療的人員)進行工作安排或崗位調動[29,35]。

3.4.4暴露風險檢測(1C) 藥劑科,①接收和開箱區域:開箱臺面和地面、藥品容器的外表面,存儲區工作臺、存儲架、手推車等;②準備區:生物安全柜工作臺面及外窗、柜臺面前的進氣格柵、防護罩前地面、冰箱門、椅下地面、藥袋外、容器內部等。在每年改變設施(例如更改準備柜)或確定新的管理技術/清潔方案時,定期對藥房常接觸CD的樣本位點(如小瓶、注射器、靜脈注射管、靜脈注射袋、廢物袋)進行表面采樣,評估和檢測由CD引起的表面污染[36]。腫瘤科病房,住院病區和門診診室的給藥區域:包括輸液管、給藥區地面、電話、門把手、掛白大褂的墻壁、處理藥物的柜臺、椅子扶手、廢棄物容器及地面。其他區域,例如患者候診區、細胞毒性廢物及衛生維護設備儲存區等可能接觸CD的相關區域,定期開展暴露風險監測[29-30]。

3.4.5文件記錄(1B) (1)接收和儲存:應記錄藥品運輸時的儲存條件、收貨人姓名、收貨時間/日期、藥品名稱、劑型及數量、外包裝完整情況、供應商名稱、取貨日期、儲存地點、儲存條件、儲存時間[37]。(2)成品使用環節:應記錄每種CD的名稱、使用細節(如準備、檢查、是否發生溢出/飛濺)、給藥方法及防護設備(如手套、防護服、眼睛或呼吸保護)的使用[38]。(3)運輸、調劑和廢物處理環節:無明確推薦意見,各單位可以根據自己的實際情況制定相應的記錄規則。(4)配藥機器人調配文件記錄:有關配藥機器人記錄由于機器人種類繁多、智能化程度參差不齊,根據專家經驗,至少應有處方記錄、配制記錄、質量控制記錄等。

3.4.6清潔程序(1B) (1)接觸人員:接收、開箱、儲存、脫包、成品使用環節相關人員在進行清潔和去污工作時,應該戴上帶防護罩的眼鏡和雙層防護手套,必要時需戴上面罩[38]。處理在48 h內接受過CD的患者的床單、糞便或尿液,應穿戴雙層防護手套和一次性防護服。防護服每次使用后應丟棄,離開使用場所后用肥皂和清水洗手。另外,清潔生物安全柜內部人員必須佩戴帽子、鞋套、防護服、雙層手套、呼吸器和面部防護裝置。(2)接觸工具:所選擇的去污、去活性、清潔和消毒劑必須適合于細胞毒性污染物的類型、位置和表面。例如,通過鈍化、中和或物理作用去除非一次性表面的CD殘留物,并將其轉移到備有一次性可吸收材料(如濕巾、墊子、毛巾)的清潔區域[13]。(3)接觸場所:①在運輸環節,應定期清潔運輸容器;②所有調配CD的區域須凈化,在通風良好處進行清潔和去污工作,以防藥物在空氣中高濃度積聚[29];③在開箱區附近設洗滌槽,清洗藥品容器后可放在儲藏室;④脫包、成品使用環節,對所有工作臺面和設備建立每次工作前、后定期清潔程序,如應每周清洗一次機柜中使用的設備,生物安全柜機柜內部應每天在每班開始和結束時進行清潔,每周用洗滌劑和水進行一次完整的清洗;⑤廢物處理環節,細胞毒性廢物必須直接放入細胞毒性廢物容器中處理,并應保持蓋子在使用后關閉。可重復使用的物品應穿戴雙層乳膠手套和一次性防護服,用洗滌劑清洗兩次。處理后必須立即用肥皂和水洗手[19];⑥配藥機器人的清潔問題,筆者未檢索到相關證據。根據專家經驗,至少應對機器人設立合適的清潔、維護與保養標準操作程序(standard operation procedure,SOP)和計劃,宜按照每日、每周和每季度進行設置。

3.4.7意外泄漏管理(1C) (1)制定CD的泄漏管理書面政策和程序:應涵蓋各種程度泄漏處理的程序、限制泄漏擴散的通道以及標簽。建議在可能發生泄漏的區域放置泄漏包、清理材料、污染藥品處理設備、廢物收集容器[19,39]。(2) 意外泄漏處理程序:①所有被污染的衣服必須立即脫下;②使用警告標志限制進入該區域;③根據泄漏的大小決定誰被授權進行清理和去污,以及如何管理清理工作;④工作人員應穿戴必要的PPE,包括推薦的手套、帽子、一次性防護服、護目鏡、鞋套、醫用口罩,必要時還應佩戴面罩;⑤使用泄漏包對受污染的表面進行初始清洗;⑥將所有泄漏清理材料丟棄在危險化學廢物容器中,保持密閉狀態。(3)泄漏包:泄漏包應備有紗布、無紡布、吸水紙巾、海綿、一次性防護服、工作鞋、手套、一次性口罩、護目鏡、專用垃圾袋、小鏟子、鑷子、剪刀、75%乙醇、含氯消毒液等[34]。

3.4.8運輸環節安全工作規范標準 (1)運輸CD的容器要求(1B):①應使用帶有明顯黃色危險標簽的防泄漏剛性容器,包括不易碎塑料容器或裝在塑料容器內的玻璃瓶,并在容器內部填充吸收性材料(模塑泡沫或海綿狀材料)[15];②在運輸環節,使用封閉系統轉運裝置(closed system drug-transfer device,CSTD)可以減少醫務人員暴露風險[19,30,40]。(2)運輸CD的包裝要求(1B):運輸大量的CD,應保留原包裝,在其外箱用防護塑料包裹;運輸較少數量和開箱的CD,應使用不可拆卸和無漏損的包裝箱,箱子內部填充模塑泡沫或海綿狀材料。冷藏藥品應使用冰袋,并配有內部溫度監測器[14]。(3)運輸CD的標簽要求(1B):在運輸環節,所有容器外包裝的標簽都應帶有CD識別的符號,標簽應明確標明“危險/警告細胞毒性”或感嘆號、安全的溫度、光照、儲存條件、有效期[15]。(4)醫院內部運輸流程、路線和方式(1B):規范院內CD運輸流程,院內運輸必須制定運輸程序說明書[41]。CD運輸路線必須直接運送到醫院內的病房和PIVAS,應盡可能繞過其他部門[15]。所有CD必須包裝在單獨容器內進行運輸,運輸設備必須有防護裝置。運輸大量CD,應使用輪式拖車,將藥品外箱固定在拖車上[13,15]。

3.4.9接收環節安全工作規范標準 (1)CD的接收需要有標準的接收操作程序(1B)。①醫院藥庫接收:接收CD的藥庫工作人員應首先檢查藥物外包裝的完整性,并目視檢查CD外包裝是否有損壞或破損的跡象,藥庫工作人員不得打開藥物外包裝[30]。②藥房/PIVAS接收CD[42]:應首先進行風險識別,檢查CD的安全數據表和產品標簽,確定和記錄該產品是否被列為危險產品。如果沒有安全數據表,應從制造商處獲得有關CD的安全信息。應建立CD登記冊或信息系統,列出所有接收的產品名稱并定期更新,確保所有人員在接收時能確定CD的庫存,為待處置的CD提供安全儲存。③個人防護設備:工作人員在接收、開箱、儲存、盤點CD和選擇包裝時應該佩戴雙層防護手套,推薦有條件的工作人員使用呼吸器防護[42]。④在接收CD時處理泄漏的標準操作程序:處理人員打開損壞的CD成品包裝前,應檢查內容物是否損壞或泄漏,確定是否可以對CD進行重新包裝。包裝嚴重損壞的CD應該作為細胞毒性廢物,被安全封存并妥善銷毀,以書面形式通知供應商,應記錄該事件,如有必要應向專業機構進行報告。使用去污溶液進行泄漏處理[13]。(2)接收CD的區域要求(1C)。建議在接收區域配備完整的PPE,包括國家專業機構認證的呼吸器,以防止在處理損壞的CD容器時沒有通風保護措施。在接收CD的區域必須確保有處理泄漏的工具,如泄漏管理工具箱,并應提供維護泄漏管理用品的去污溶液。

在接收過程將細胞毒性廢物與一般廢物和醫療廢物分開,接收的容器內應有適當顏色區分,清楚顯示“CD”字樣[13](如圖2所示,可選)。

圖2 細胞毒性廢物容器標簽

3.4.10儲存環節安全工作規范 (1)儲存區域的要求(1C):建議對短期使用的CD在藥房、病房儲存的數量進行限制。建議設置儲存CD的專用區域,如專用冰箱、冰柜或使用單獨的貨架,將CD與其他類別藥物的庫存分開,并為每種藥物在專用的存儲區域配備安全數據表[23]。具體要求包括如下,為CD建立一個專用的負壓儲存區;CD應該被儲存在有防護裝置的柜臺和貨架上,以防止潛在的破碎、容器掉落時溢出或破損;設計時應盡量減少破損的機會;如果發生破損,限制污染的程度;必須注意固定貨架和其他儲存容器;容器也可以放在箱子里,以確保更好的穩定性,箱子必須大小適當,以適當地容納所有的存貨[13,29],避免溢出或意外破損。存儲區應與開箱區分開,但可與數據錄入區相鄰。如果與數據輸入區或其他人員工作的區域在同一房間,則必須使用通風柜存儲。確保獲授權的人員才能進入區域;患者專用存儲系統應定期清洗(如每3個月一次)。也可使用一次性保護膜(即裝在卡帶抽屜中的患者專用一次性容器,用于每日單位劑量分配)。(2)通風條件的要求(1C):儲存區通風應防止污染向相鄰房間擴散;有條件時,建議CD存放在有充分的外部排氣均勻(負壓室)的區域內,每小時至少換氣12次。(3)標簽的要求(1C):確保所有CD容器都貼有制造商或供應商的標簽。根據藥物類型,含有CD的靜脈注射器或容器等儲存空間應清楚地標明永久性、可識別的 “細胞毒性”危險符號或“警告”。CD泄露包需要張貼詳細的標識。

3.4.11脫包環節安全工作規范標準 (1)脫包區域、通風條件要求(1C):脫包區域必須為常壓或負壓,或者提供局部排風裝置(如壁掛式空氣抽排設備的工作臺)[13,30]。脫包操作臺不應有防護欄,以便安全地處理很重的藥品容器[14,22]。該區域應安裝一個清洗藥品容器的水槽[14,22]。該區域應配備一個細胞毒性廢物收集箱,用于處理藥品包裝和被污染的包裝盒[14,22]。該區域的通風系統應防止污染擴散到鄰近的其他房間,且提供不間斷電源,以便在斷電時保持負壓[13-14,22,30]。(2)脫包區域與儲存區域應該分開(1C):脫包區應該是單獨的區域,最好是單獨的空間,應與儲存區域分開[14,22]。但考慮到接收、儲存、脫包等3個區域很難有單獨的房間,所以即使3個環節在同一房間,也建議分隔成不同的區域進行操作,最好可在儲存區內分隔出一個單獨的脫包區。(3)規范化的脫包程序(1C):只有經過培訓的人員才能進行脫包和后續步驟,規范的脫包程序為,①脫包人員從打開外包裝到將藥品放入儲存區域時應穿防護服和佩戴兩副手套,如果有飛濺的危險,必須戴上面部保護裝置[14,22];②檢查是否破損,脫包人員應在開箱過程的每一步檢查所有包裝的完整性,在破損或泄漏的情況下,受損的容器作為意外泄漏處理[14,22,30];③操作時脫包人員應在工作臺上鋪一張一次性塑料背襯的吸水墊,容器放在上面時將吸收可能的污染;④所有藥品容器都應清洗,以減少外部污染;⑤運輸應使用塑料容器和安全的拖車來運輸藥品(即限制跌落或破損的風險)[19,22,30,39]。(4)脫包后容器表面清洗要求(1C):脫包后應該對容器表面進行清潔。CD容器在拆開外包裝后,應在儲存前進行清洗。清洗要求:去掉藥物容器外包裝后,使用蘸有酒精或其他適當溶液的濕抹布擦拭每個西林瓶或安瓿瓶。切勿直接噴灑在藥物容器上,因為殘留藥物會霧化并轉移到空氣和其他表面,擦拭物使用后應妥善保存并丟棄[22,29,43-48]。

3.4.12調劑及給藥環節 (1)調配CD具體流程參見《靜脈用藥集中調配技術操作規范》。(2)成品輸液袋包裝和標簽要求(1C):①使用保護性封口貼覆蓋注入口。光敏藥物應雙層包裝,先將其密封在透明塑料袋內,然后再密封在不透明塑料袋內[13,29,50]。②裝有CD的塑料袋應放置在剛性運輸容器中[15,29],成品輸液袋和任何不透明外包裝的標簽必須顯示“細胞毒性”危險符號[13,22,29]。③CD調配前應立即貼上標簽,包括:患者全名、患者的第二個標識符、藥品完整的通用名、給藥劑量、給藥途徑、液體及溶液體積、準備給藥的日期、配制和到期的日期和時間、儲存條件、標準的附加標簽(即細胞毒性或警告標簽)[23,29,51]。(3)CD及成品進、出調劑室要求(1C):①CD需裝在密封的剛性容器中,并應標有“細胞毒性”危險符號,容器要由易于清潔材料制成,容器底部應覆蓋有吸水性材料[13,15,29,51]。②CD出藥品調劑室時,藥師檢查核對患者姓名、病房、藥品名,檢查所需的容器數量,藥師簽名,檢查所有項目是否正確,最后將藥物放入CD運輸容器[23]。③運送CD的人員必須了解潛在的危險和突發狀況處理過程中的注意事項、以及發生泄漏時應遵循的程序,并能隨時獲得泄漏處理工具箱[15,23,52]。(4)調配CD靜脈用藥的空氣處理系統的設備維護保養要求(1C):①應對空氣處理系統的設備制定維護保養計劃,并按照計劃進行維護,不得使用有缺陷的設備[51-52]。②應定期檢查藥物安全柜、隔離器和過濾器(至少每年一次)[51]。③應每天記錄設備的控制參數(溫度、濕度、壓力梯度、每小時換氣次數等),盡量減少無菌制劑室的人員出入頻率[13,51]。④應為設備的清潔制定書面程序并保留清潔記錄,參與CD相關設備的清潔人員必須了解與CD相關的潛在危險,并接受培訓。記錄每日、每周和每月的清潔活動以及執行清潔的工作人員和使用的清潔劑。應每天清潔機柜內部,除日常清潔外,每當發生需要關閉設備的異常事件或發生重大泄漏事件時,應記錄清潔情況和設備維護情況[13,16,52]。(5)降低給藥人員暴露風險的給藥技術和處理(1B):①給藥的工作人員資質應符合行業標準要求且經過專業培訓[14]。②應使用生物安全柜或智能配藥機器人制備CD,使用封閉管理裝置進行藥物制備,給藥時穿戴足夠的個人保護裝置,如隔離服、雙層手套、醫用長袍、護目鏡、呼吸保護裝置等[53-54]。③給藥時使用魯爾接頭和無針管理系統進行CD的靜脈注射可降低暴露風險[13]。(6)CD給藥區域要求(1B):CD給藥區域與行政區域、準備區域應該遠離或分開,以減少相關人員不必要的暴露[11,13]。給藥區域建議為負壓,且僅限患者和專業人士進入,禁止飲食,該區域應容易清潔和去污。加強醫療環境監測頻率,對可能污染區域進行擦拭實驗和空氣采樣,及時清潔,減少CD對環境的污染[22]。(7)住院患者及其家屬培訓教育(1B):醫務人員需要對住院患者及其家屬開展培訓教育以減少CD的暴露[24]。教育內容為:①出院治療的患者需具備長期給藥的專業裝置,應教育患者及其家屬有計劃地存放和轉移CD,以降低患者及其家屬的暴露風險并避免對餐具的潛在污染[13];②在家庭中護理的患者,應告知并向其提供安全處理CD的方法說明[21]。③對患者和護理人員進行細胞毒性廢物安全處理教育培訓[22]。

3.4.13廢物處理環節 (1)細胞毒性廢物(1C):細胞毒性廢物是CD在儲存、處理、調劑、轉運、給藥和處置過程中,任何與CD接觸的物品,以及過期的CD[15,22,51-52]。包括①廢棄的CD;②CD的外包裝盒;③調配CD過程中使用的針頭、注射器、安瓿、玻璃藥瓶等;④接觸CD過程中佩戴的防護用具手套、口罩、衣帽等;⑤清潔接觸過CD的器具、場所過程中產生的廢物及廢液等;⑥大量液體殘留的CD輸液袋(瓶)、藥瓶等;⑦化療患者輸液使用過的空輸液袋(瓶)、輸液管等;⑧化療患者使用過的床單、衣物、被罩、一次性手套、尿袋、引流袋等;⑨化療患者的尿液、糞便、嘔吐物、分泌物及其污染的物品等。(2)細胞毒性廢物與其他醫療廢物的分類處理(1C):細胞毒性廢物應該與其他醫療廢物如感染性廢物、病理性廢物、損傷性廢物等分開收集、轉運和儲存[53-55]。(3)院內運輸細胞毒性廢物的路線要求(1C):需要確定院內運輸細胞毒性廢物的路線。運送人員按規定的時間和路線將細胞毒性廢物運送至醫療機構暫存點,運送時應避開患者就診高峰時間、用餐高峰時間、換班高峰時間,避開公共區域和工作人員通道[15,22,51]。(4)細胞毒性廢物收集容器和儲存區域(1C):①所有細胞毒性廢物應區別于其他醫療廢物,放入一個指定的防漏密封塑料袋(如放置非損傷性細胞毒性廢物)或剛性容器(如放置針頭等利器),再被放入防漏的、有特定標識的、帶密封蓋和腳踏開關的細胞毒性廢物剛性容器中。該容器轉載量不能超過最大容量的3/4,應該蓋上密封蓋且不得再打開,然后轉運至醫療機構最終存放細胞毒性廢物的區域。細胞毒性廢物收集容器有明顯的“細胞毒性廢物”標記,此外該容器或包裝袋還應有可識別的“細胞毒性”標記。收集容器應由堅硬結實的材料制成,能抗穿刺、防漏、防震、有特定的顏色,且在運輸期間能夠承受外界壓力[15,22,51-52]。②為減少暴露,細胞毒性廢物收集容器應該放在盡量靠近細胞毒性廢物產生現場(如PIVAS、病房等)并靠近運輸通道的地方[15,22,51-52]。(5)醫療機構最終存放細胞毒性廢物容器的區域要求(1C)[15,49,56-57]:①遠離醫療區、食品加工區、人員活動區和生活垃圾存放場所,方便醫療廢物運送人員及運送工具、車輛的出入;②有嚴密的封閉措施,設專(兼)職人員管理,防止非工作人員接觸醫療廢物;③有充足的照明和通風;④防盜、防蟲、防曬、防雨、防水淹沒;⑤有明顯的“醫療機構細胞毒性廢物”警示標識;⑥入口處應有“禁止吸煙、飲食”和“未經許可不得入內”的標識;⑦易于清潔和消毒。

4 總結

《醫療機構細胞毒性藥物職業暴露風險防控指南》旨在針對暴露環節采取相應的分級管控措施,制定CD暴露防護指南。發布相關建議的目的是保護并減少醫療機構醫務人員在與CD接觸過程中的職業暴露。盡管目前各個醫療機構都在盡力干預CD處理的各個環節,但實際操作過程中要完善所有方面仍具有挑戰性。本指南僅作為學術指導建議,不作為法律依據。隨著醫學科學技術的發展,本指南的內容可能存在一定的時間局限性,將進一步更新和改進。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突

《醫療機構細胞毒性藥物職業暴露風險防控指南》編寫組

執筆

鄒林珂 四川省人民醫院

劉慧 電子科技大學醫學院

呂子彥 四川省人民醫院

指導委員會成員(以姓氏漢語拼音為序)

陳孝 中山大學附屬第一醫院

程虹 武漢大學中南醫院

董梅 哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院

郭瑞臣 山東大學齊魯醫院

何金汗 四川大學華西醫院

侯銳鋼 山西醫科大學第二醫院

黃品芳 福建醫科大學附屬第一醫院

姜玲 中國科學技術大學附屬第一醫院

李貴森 四川省醫學科學院·四川省人民醫院

李國輝 中國醫學科學院附屬腫瘤醫院

李煥德 中南大學湘雅二醫院

李佳園 四川大學公共衛生學院

劉皋林 上海市第一人民醫院

劉麗宏 中日友好醫院

盧海儒 青海省人民醫院

梅丹 中國協和醫科大學

孫鑫 四川大學華西醫院中國循證醫學中心

童榮生 四川省醫學科學院·四川省人民醫院

文愛東 第四軍區大學西京醫院

吳承運 四川省食品藥品審查評價及安全監測中心

武新安 蘭州大學第一醫院

閆峻峰 四川省醫學科學院·四川省人民醫院

詹思延 北京大學公共衛生學院

張健 上海交通大學醫學院附屬新華醫院

張抗懷 西安交通大學第二附屬醫院

張伶俐 四川大學華西第二醫院

曾力楠 四川大學華西第二醫院

趙慶春 沈陽軍區總醫院

左笑叢 中南大學湘雅三醫院

專家組成員(以單位名稱漢語拼音為序):

安徽省腫瘤醫院(孫言才、莊薇、何義富、黃家麗、周宋匯、

閆瀅)

安徽醫科大學第二附屬醫院(王媛媛、史秋晨、張明軍、

吳德全)

百濟神州(上海)生物科技有限公司(肖志堅)

重慶大學附屬腫瘤醫院(陳萬一、田玲、劉玲)

福建省腫瘤醫院(楊琳、陳娟、黃章洲)

復旦大學附屬中山醫院(吳薇、老東輝、徐蓓、夏琴)

甘肅省人民醫院(葛斌、張啟科、崔雪梅)

廣東省人民醫院(賴偉華、高惠冰、楊泉)

貴州省人民醫院(陳琦、白維薇、譚詩生)

哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院(陸海波、張立芬)

河北醫科大學第四醫院(馮銳、王玉棟、劉東璐)

湖北省腫瘤醫院(戴助、冉鳳鳴、閔欽威)

湖南省腫瘤醫院(宋香清、伍奕、蒲興祥、曹文輝)

華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院(劉東)

華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院(史琛、孟睿、

張聰)

吉林省腫瘤醫院(尚立華、李玫、肖嘉靖)

江蘇大學附屬醫院(趙蓉、繆旭)

江蘇省腫瘤醫院(張柳柳、方瑛、趙敏、魏繼福、周宋匯)

解放軍總醫院(陳孟莉、汪進良、劉金玉、張艷秀、劉曉麗、

劉穎)

空軍軍醫大學第二附屬醫院(楊奇、杜海衛、閔婕、趙卿)

空軍軍醫大學第一附屬醫院(王婧雯、喬逸、周曉燕)

陸軍軍醫大學附屬第一醫院(枉前、穆海川)

南京鼓樓醫院(李麗、孫翠萍、周海輝)

內蒙古自治區腫瘤醫院(白在賢、侯德華、梁憲玲、梁俊青)

青海省人民醫院(王亞峰、本巴吉、楊敏)

山東省腫瘤醫院(陳海生、邵文博、彭作良、孫笑嫚、

白陽光)

山西省腫瘤醫院(郝志英、白敏、侯潔)

上海市胸科醫院(焦正、于劍光、劉曉芯、陳智偉)

天津市腫瘤醫院(張潔、王冠元、張樂)

西安交通大學第二附屬醫院(張淑群、楊荔)

西安交通大學第一附屬醫院(董衛華、焦敏、寧曉云)

西南醫科大學附屬醫院(黃毅嵐、王述蓉、魏齊銘)

新疆醫科大學第一附屬醫院(張華、何娟、李東鋒)

新疆醫科大學附屬腫瘤醫院(孟新源、王曉梅、劉盟、

朱紅革、阿依古麗·買買提)

云南省第一人民醫院(曹瑋、肖壯、胡靜)

中國醫學科學院腫瘤醫院(范琳琳、張建穎)

外審組成員(以姓氏漢語拼音為序):

邊志衡 陸軍軍醫大學附屬第一醫院

陳奇 廣東省人民醫院

封衛毅 西安交通大學第一附屬醫院

葛潔 空軍軍醫大學第一附屬醫院

葛衛紅 南京鼓樓醫院

李福英 青海省人民醫院

李萌 哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院

李文莉 天津市腫瘤醫院

李曉宇 復旦大學附屬中山醫院

李亞 西安交通大學第二附屬醫院

劉異 華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院

劉宇 重慶大學附屬腫瘤醫院

羅青 貴州省人民醫院

彭昕 華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院

孫娟華 空軍軍醫大學第一附屬醫院

屠文蓮 云南省第一人民醫院

王惠婷 福建省腫瘤醫院

王莉 山西省腫瘤醫院

王玲 湖北省腫瘤醫院

王天琳 解放軍總醫院

王宇 中國醫學科學院腫瘤醫院

王喆 陸軍軍醫大學附屬第一醫院

楊建華 新疆醫科大學第一附屬醫院

袁中珍 重慶大學附屬腫瘤醫院

張紅梅 空軍軍醫大學第一附屬醫院

張抗懷 西安交通大學第二附屬醫院

趙蓉 云南省第一人民醫院

朱小紅 哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院

《醫療機構細胞毒性藥物職業暴露風險防控指南》秘書組成員名單(按姓氏拼音排序)

四川省醫學科學院·四川省人民醫院(邊原、陳岷、串俊蘭、杜姍、段醒妹、何元媛、黃雪飛、劉慧、呂子彥、雷洋、任為、陽柳、朱九群、鄒林珂)

四川大學華西第二醫院(山鷹、楊春松)

四川大學華西醫院(石清陽)