補硒療法和剪切波彈性成像在橋本甲狀腺炎診療中的應用研究進展

陳正秀 冉張申

[摘要]?橋本甲狀腺炎（Hashimoto?thyroiditis，HT）是一種自身免疫性甲狀腺疾病，起病隱匿，持續時間長，可表現為甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能正常或甲狀腺功能減退。利用剪切波彈性成像（shear?wave?elastography，SWE）對甲狀腺硬度進行檢測，研究顯示甲狀腺硬度隨病情的進展而增加；經補硒治療后患者血清甲狀腺過氧化物酶抗體和甲狀腺球蛋白抗體水平降低，甲狀腺功能恢復。本文對補硒療法和SWE在HT診療應用中的研究進展進行綜述，以更好地為HT的臨床治療提供理論依據。

[關鍵詞]?橋本甲狀腺炎；甲狀腺球蛋白抗體；甲狀腺過氧化物酶抗體；補硒療法；剪切波彈性成像

[中圖分類號]?R581.4；R445.1??????[文獻標識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.15.023

橋本甲狀腺炎（Hashimoto?thyroiditis，HT）最初由日本醫生Hakuro?Hashimoto提出，臨床上常稱作“橋本病”。HT的發生發展與免疫、環境和遺傳等因素密切相關[1]。HT患者因機體免疫系統異常，經細胞免疫和體液免疫等方式產生針對甲狀腺自身抗原的抗體，通過細胞毒作用破壞甲狀腺濾泡上皮細胞，使甲狀腺濾泡中的甲狀腺激素被釋放入血，引起一過性甲狀腺激素升高，致患者處于甲狀腺功能亢進期；隨著抗體對甲狀腺的進一步破壞，甲狀腺濾泡上皮細胞合成及分泌的甲狀腺激素進一步減少，通過下丘腦–垂體–甲狀腺軸的負反饋作用，使血液中的促甲狀腺激素（thyroid-stimulating?hormone，TSH）升高，但血液中的甲狀腺激素未代謝完全，尚可維持正常水平，致患者處于亞臨床甲狀腺功能減退期。隨著病程的進展，最終被破壞的甲狀腺細胞被纖維結締組織取代，甲狀腺失去合成甲狀腺激素的功能，血液中的甲狀腺激素被代謝，甲狀腺激素不足，TSH升高，致患者處于臨床甲狀腺功能減退期，只能依靠外源性甲狀腺激素。近年來，HT發病率逐漸升高，女性患者更多見，好發年齡段30～50歲，起病隱匿，持續時間長，臨床表現較為多樣；患者的早期血液學檢查和常規超聲檢查常無明顯異常，早期臨床表現與正常人群不易區分，通常發現時患者已處于甲狀腺功能減退期，嚴重影響患者的生活質量[2-4]。目前，HT治療的主要目標是減輕臨床癥狀，尚無明確的、可完全治愈的治療方案。本文對補硒療法和剪切波彈性成像（shear?wave?elastography，SWE）在HT診療應用中的研究進展進行綜述，以更好地為HT的臨床治療提供理論依據。

1??HT的診斷及臨床表現

1.1??HT的診斷

HT的診斷主要依靠超聲和血液學表現。《中國甲狀腺疾病診治指南——甲狀腺炎》[5]中HT的診斷標準為彌漫性甲狀腺腫大、質地較韌、血清抗甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid?peroxidase?antibody，TPO-Ab）和（或）抗甲狀腺球蛋白抗體（anti-?thyroglobulin?antibodies，TgAb）呈陽性。甲狀腺細針穿刺活檢是最為準確的HT診斷方法，但因其屬有創性檢查，不易被患者接受，也不利于后期隨訪。超聲因其具有實時、可重復、無創等優點，成為HT診斷的常規檢查方式。超聲主要通過觀察甲狀腺的大小、回聲和血流對甲狀腺疾病進行診斷，但其無法對早期甲狀腺功能正常時的HT進行準確診斷，可聯合TPO-Ab和TgAb進行初步診斷。

1.2??HT的臨床表現

HT起病隱匿，持續時間長，癥狀不典型，多為無痛性甲狀腺腫大。HT早期無異常表現，臨床診斷較為困難；當病程進展后，患者因甲狀腺功能減退而產生畏寒、乏力、體溫降低、心率減慢、食欲減退等表現，嚴重者出現嗜睡、木僵甚至昏迷，累及心臟可出現心包積液和心力衰竭。

2??補硒療法在HT中的應用

研究顯示，HT患者發展為原發性甲狀腺淋巴瘤的風險是普通人群的40～80倍，患者進展到甲狀腺功能減退期后將會嚴重影響其生活質量，阻止其進展到甲狀腺功能減退期至關重要[6]。在HT早期減少甲狀腺抗體，降低對甲狀腺細胞的破壞，恢復甲狀腺細胞功能，將是行之有效的HT治療方法。

硒是機體不可缺少的微量元素之一，硒缺乏可導致慢性炎癥和免疫系統紊亂，硒可輔助自由基清除，抑制B淋巴細胞活性，并調節T淋巴細胞功能，降低炎癥反應和自身免疫損傷[7-8]。甲狀腺對硒缺乏較敏感，其也是人體中硒含量最高的組織器官，硒對保障甲狀腺素的合成具有重要意義，可調節細胞免疫和體液免疫水平[9]。G?rtner等[10]研究顯示，亞硒酸鈉可使HT患者的TPO-Ab降低63.6%。Pirola等[11]研究顯示，補硒療法可使輕度亞臨床甲狀腺功能減退HT患者的甲狀腺功能恢復1/3，且治療組有效率顯著高于對照組。周建平等[12]及Kryczyk-kozio?等[13]研究均顯示，補硒可延緩甲狀腺功能減退進程，說明補硒有利于HT的恢復。

補硒劑量可影響HT的治療效果，低劑量硒的治療效果不明顯，而硒補充過量則會影響患者的身體健康。研究表明，硒的建議最低攝入量40μg/d，超過900μg/d會產生不良反應[14]。通過飲食或補充劑，成人（≥19歲）可耐受的硒上限攝入量400μg/d[15]。硒酵母是一種富含硒的酵母，含硒量50μg/片，服用方便且可定量補硒，是患者補硒的首選藥物。韓夏等[16]回顧性分析甲狀腺功能正常的HT患者經硒酵母治療6個月后的甲狀腺抗體和功能變化情況，結果顯示經硒酵母治療后患者的甲狀腺抗體水平降低，且TPO-Ab的降低效果優于TgAb。李紅等[17]、張榮木等[18]將HT患者分為單用左甲狀腺素鈉的對照組及聯合應用硒酵母的試驗組，結果顯示治療3個月后試驗組的有效率、游離三碘甲狀腺原氨酸（free?triiodothyronine，FT3）、游離甲狀腺素（free?thyroxine，FT4）均高于對照組，而TSH、TPO-Ab、TgAb均低于對照組，聯合用藥并未增加患者的不良反應。黎俊森等[19]研究顯示，硒酵母聯合維生素D可減少甲狀腺細胞凋亡，減輕自身免疫反應損傷，保護甲狀腺功能。多項隨機對照研究顯示，經左甲狀腺素鈉聯合硒酵母片治療后HT患者的TPO-Ab、TgAb及TSH水平均低于單用左甲狀腺素鈉組，表明硒酵母可協同左甲狀腺素鈉改善患者的甲狀腺功能，且用藥安全性較高[20-22]。

國內外研究顯示，硒可顯著降低HT患者的TPO-Ab和TgAb水平，降低甲狀腺細胞的氧化，減少甲狀腺細胞的破壞，逐步恢復甲狀腺功能，改善患者癥狀，提示補硒可作為HT的常規治療方法。Meta分析結果顯示，硒補充可有效降低FT3、FT4、TPO-Ab水平，但對TSH和TgAb水平影響不大，推測可能是納入的研究對象所患自身免疫性甲狀腺疾病（autoimmune?thyroid?disease，AITD）處于不同分期導致，也可能是納入的患者使用的左甲狀腺素對TSH水平有影響[23]。一項薈萃分析研究顯示，硒補充雖可降低AITD抗體水平，但補硒前后甲狀腺超聲回聲無明顯改變，不良反應較多，不鼓勵常規補硒，可能與研究者主觀性太強、盲法不合適、無長期隨訪等多種原因有關[24]。不同研究使用的補硒藥物和劑量不同、患者補硒前血清中的硒濃度無法反映甲狀腺內的硒含量、外源性補硒是否起作用等問題有待進一步明確，對補硒療法提出更高要求，需通過嚴格的大樣本、隨機對照和長期隨訪研究進一步明確硒的療效。

3??剪切波彈性成像在HT中的應用

HT的治療效果可應用甲狀腺超聲檢查，通過觀察甲狀腺的大小、回聲、血流分布情況進行評估，具有一定的主觀性。對HT治療效果的評估需要客觀、定量指標的參與。SWE可反映組織彈性，區分不同組織硬度差異。SWE的原理是利用體內高強度超聲波產生輻射力，促使組織出現剪切波，而焦點移動速度較剪切波大，剪切波的沖擊波形成于組織內，組織因壓力而出現形變，采用超高速成像技術對剪切波進行追蹤、捕獲，將組織彈性圖實時呈現出來，根據不同組織表現出的不同硬度和剪切波速度（shear?wave?velocity，SWV）對疾病進行診斷。SWE最初應用于肝臟的研究，之后逐步拓展應用于脾臟、血管、神經、心臟、淺表器官等，其在甲狀腺、乳腺及前列腺等淺表器官病變診療中取得較明顯的效果[25-26]。

多項研究顯示，HT患者甲狀腺功能正常組SWV值<甲狀腺功能亢進組<甲狀腺功能減退組，表明HT患者因疾病進展，其甲狀腺組織的纖維化程度逐漸加重，楊氏模量值逐漸增高[27-30]。研究顯示，SWE作為非侵入性檢查技術，可用于評估HT患者甲狀腺的纖維化程度，其SWE值的增加對HT有較高的診斷價值[31-33]。陳銳等[34]對健康人群和HT患者的SWE進行比較研究，發現HT患者甲狀腺組織硬度>健康人群，HT患者甲狀腺感興趣區SWV標準差>健康人群，表明HT甲狀腺組織硬度更不均勻。Kara等[35]通過繪制甲狀腺兩側葉輪廓來測量甲狀腺彈性值，結果顯示HT患者的平均SWE值高于健康人群，并提出預測HT患者甲狀腺SWE值的最高精度截斷值為15.46kPa和2.15m/s；且SWE與TgAb水平呈中等程度正相關，與甲狀腺回聲呈負相關，而與TSH、FT3、FT4和TPO-Ab無顯著相關性。宋佳等[27]研究顯示，亞臨床甲狀腺功能減退期及甲狀腺功能減退期HT患者的甲狀腺楊氏模量值與TSH呈較強的正相關性。Liu等[36]研究表明，甲狀腺彈性值僅與TPO-Ab呈低度相關性，在女性中并不明顯。李貞穎等[37]通過SWE定量分析HT患者經強的松治療后甲狀腺楊氏模量值的變化情況，結果顯示治療后患者的楊氏模量值有不同程度的降低，患者的血清TSH水平恢復正常。現有多項研究證實，甲狀腺彈性值與HT進展有較為明顯的相關性，SWE可用于HT患者甲狀腺硬度的檢測，但仍缺少HT患者治療前后甲狀腺硬度的比較研究，仍需進一步探索，為HT治療提供依據。

綜上，臨床上通常將超聲作為HT常規檢查方法，但結果較為主觀；SWE值可能成為一項客觀指標。未來SWE和補硒療法有望成為HT診療體系的新成員，但仍需大樣本、對照試驗進行深入探討。

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[29] 王巍，?鄭海寧，?王瓊，?等.?超聲剪切波彈性成像在橋本甲狀腺炎臨床診斷中的價值[J].?南方醫科大學學報，?2017，?37（5）：?683–686.