兒童神經母細胞瘤2年內復發進展的危險因素分析

李秀芩 趙鴿 賈佳 謝潭 楊林 張大

[摘要]?目的?探討兒童神經母細胞瘤（neuroblastoma，NB）2年內復發進展的危險因素及其對無進展生存（progression-free?survival，PFS）的影響。方法?選取2020年1～12月鄭州大學第一附屬醫院收治的97例NB患兒進行回顧性研究，根據2年內復發進展與否分為復發進展組（n=33）和非復發進展組（n=64），分析影響兒童NB?2年內復發進展的危險因素，比較不同因素的PFS率。結果?N-Myc基因擴增狀態、國際神經母細胞瘤分期系統（international?neuroblastoma?staging?system，INSS）NB分期是兒童NB?2年內復發進展的獨立危險因素（P<0.05）。N-Myc基因擴增患兒的復發進展風險為非基因擴增患兒的2.676倍（P<0.05），INSS分期Ⅳ期患兒的復發進展風險為INSS分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳs期患兒的4.308倍（P<0.05）。生存分析顯示，N-Myc基因擴增患兒中位PFS為18個月，N-Myc基因擴增和未擴增患兒18個月PFS率分別為（46.7±12.9）%、（76.4±5.2）%。INSS?Ⅳ期患兒中位PFS為23個月，Ⅳ期和Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳs期患兒23個月PFS率分別為（56.3±7.2）%、（87.8±4.7）%，不同INSS分期NB患兒PFS率比較，差異有統計學意義（P<0.05）。結論?復發進展是影響NB預后的關鍵因素，N-Myc擴增和INSS分期均為NB復發進展的獨立危險因素且PFS率更低。

[關鍵詞]?神經母細胞瘤；N-Myc基因；INSS分期；復發；無進展生存

[中圖分類號]?R739.4??????[文獻標識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.15.009

Risk?factors?analysis?for?recurrence?or?progression?within?2?years?in?children?with?neuroblastoma

LI?Xiuqin，?ZHAO?Ge，?JIA?Jia，?XIE?Tan，?YANG?Lin，?ZHANG?Da

Department?of?Pediatric?Surgery，?the?First?Affiliated?Hospital?of?Zhengzhou?University，?Zhengzhou?450052，?Henan，?China

[Abstract]?Objective?To?investigate?the?risk?factors?for?recurrence?or?progression?of?neuroblastoma?（NB）?within?2?years?and?their?influence?on?progression-free?survival?（PFS）.?Methods?A?retrospective?analysis?was?performed?for?the?clinical?data?of?97?children?with?NB?who?were?admitted?to?the?First?Affiliated?Hospital?of?Zhengzhou?University?from?January?to?December?2020.?According?to?the?presence?or?absence?of?recurrence?or?progression，?they?were?divided?into?recurrent?or?progression?group?with?33?children?and?non-recurrence?or?progression?group?with?64?children.?The?risk?factors?for?recurrence?or?progression?within?2?years?were?analyzed，?and?PFS?was?compared?between?the?children?with?different?risk?factors.?Results?N-Myc?amplification?status?and?international?neuroblastoma?staging?system?（INSS）?stage?were?risk?factors?for?NB?recurrence?or?progression?within?2?years.?The?risk?of?recurrence?of?N-Myc?gene?amplification?was?2.676?times?than?that?of?non-amplification?（P<0.05）.?In?the?stage?of?INSS?Ⅳ?stage，?the?risk?of?recurrence?or?progression?was?4.308?times?than?that?of?INSSⅠ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳs?stage?（P<0.05）.?The?survival?analysis?showed?a?median?PFS?period?of?18?months?in?N-Myc?gene?amplifiers?and?an?18?months?PFS?rate?of?（46.7±12.9）%，?and?（76.4±5.2）%，?respectively.?The?median?PFS?period?of?children?with?INSS?stage?Ⅳ?was?23?months，?and?the?PFS?rate?at?23?months?of?stage?Ⅳ?group?and?stage?Ⅰ，?Ⅱ，?Ⅲ?and?Ⅳs?groups?were?（56.3±7.2）%?and?（87.8±4.7）%，?respectively.?The?difference?in?PFS?rate?in?different?INSS?stages?with?NB?was?significant?（P<0.05）.?Conclusion?Recurrence?or?progression?is?a?key?factor?affecting?NB?prognosis?in?children，?with?both?N-Myc?gene?amplification?and?INSS?stage?being?independent?risk?factors?for?relapse?progression?and?a?lower?PFS?rate.

[Key?words]?Neuroblastoma;?N-Myc?gene;?INSS?stage;?Recurrence;?Progression-free?survival

神經母細胞瘤（neuroblastoma，NB）是兒童常見的顱外實體惡性腫瘤，占所有兒童腫瘤的8%～10%，致死率高達兒童腫瘤相關死亡人數的15%[1]。在手術、放化療、干細胞移植、免疫治療等多學科聯合治療模式下，兒童NB總體預后已明顯改善，但仍有50%～60%的高危NB患兒出現復發、進展甚至死亡，且無有效的治愈方案，復發后的生存率較低[2-4]。NB復發進展是影響預后的重要因素，目前其復發機制尚不清楚。本研究分析鄭州大學第一附屬醫院2020年1～12月收治的NB患兒97例，總結病例特點并分析其2年內復發進展的危險因素，現報道如下。

1??資料與方法

1.1??臨床資料

回顧性分析2020年1～12月鄭州大學第一附屬醫院確診并治療的97例NB患兒的臨床資料，隨訪至2022年1月31日。納入標準[4]：①根據病理或臨床診斷標準，二者之一可確診。病理診斷標準為腫瘤組織光鏡能明確診斷NB或節細胞NB，臨床診斷標準為骨髓涂片或活檢顯示特征性NB，伴有尿液（或血清）兒茶酚胺或其代謝產物明顯升高；②臨床病理資料及隨訪記錄完整。排除標準：①確診后立即放棄治療；②病歷信息不完整，包括臨床病理資料不完整及失訪。本研究經鄭州大學第一附屬醫院倫理委員會審查通過（倫理審批號：2022-KY-1192-001），入選患兒家長均簽署書面知情同意書。

1.2??治療方法

所有患兒基于CCCG-2009-神經母細胞瘤方案[5]并根據年齡、國際神經母細胞瘤分期系統（international?neuroblastoma?staging?system，INSS）、N-Myc基因擴增狀態分為低危組25例、中危組14例、高危組9例和極高危組49例。低危組治療采用手術+觀察，中危組治療采用長春新堿+環磷酰胺+順鉑+阿霉素與長春新堿+環磷酰胺+順鉑+依托泊苷方案交替進行，高危組治療采用長春新堿+環磷酰胺+順鉑+依托泊苷與異環磷酰胺+阿霉素+卡鉑方案交替進行，極高危組治療采用環磷酰胺+去甲柔紅霉素+長春新堿+美司鈉方案；中危組、高危組和極高危組化療結束后均行13-順式-維甲酸共6個月。中危組化療前或化療中（2～4個療程）擇期手術，術后化療至獲得完全緩解（complete?response，CR）或極好的部分緩解（very?good?partial?response，VGPR）后4個療程，總療程數不超過10個，必要時行二次手術。高危組化療前或化療中（2～4個療程）擇期手術，術后化療至獲得CR或VGPR后4個療程，總療程數不超過12個。極高危組化療過程中（4～6個療程）擇期手術，術后化療至獲得CR或VGPR后4個療程，總療程數不超過12個。

1.3??觀察指標

主要觀察指標為性別、年齡、初診時的血清神經元特異性烯醇化酶（neuron-specific?enolase，NSE）、血清乳酸脫氫酶（lactate?dehydrogenase，LDH）、腫瘤原發部位、骨轉移、骨髓轉移、N-Myc基因擴增狀態、INSS分期、危險度分組、遠處轉移（初診和復發）等。無進展生存（progression-free?survival，PFS）定義為以確診腫瘤時間為起點，患兒出現腫瘤復發、進展或死亡的時間為終點，此段時間的生存率即PFS率。

1.4??隨訪內容

患兒治療結束后通過門診復查或電話隨訪，電話隨訪內容包括患兒的臨床表現、影像學改變并詢問變化的時間和是否出現復發進展及任何原因所致的死亡。隨訪時間截止至2022年1月31日。

1.5??統計學方法

采用SPSS?21.0統計學軟件對數據進行處理及分析。非正態分布的計量資料以中位數（四分位數間距）［M（Q1，Q3）］表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗；計數資料以例數（百分率）[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。生存分析采用Kaplan-Meier法，危險因素分析采用Cox比例風險回歸模型，采用Log-rank法進行檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2??結果

2.1??兒童NB?2年內復發進展的單因素分析

共納入NB患兒97例，年齡中位數3（0～13）歲。復發進展組33例，非復發進展組64例，兩組患兒的年齡、NSE、骨髓轉移、骨轉移、N-Myc基因擴增狀態、INSS分期比較，差異均有統計學意義（P<0.05），兩組患兒的性別、原發部位、LDH比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表1。

2.2??兒童NB?2年內復發進展的Cox回歸模型分析

對單因素分析差異有統計學意義的年齡、NSE、骨髓轉移、骨轉移、INSS分期、N-Myc基因擴增狀態采用Cox回歸模型分析，結果顯示，INSS分期、N-Myc基因擴增狀態是NB復發進展的獨立影響因素（P<0.05）。INSS分期Ⅳ期患兒的復發進展風險為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳs期患兒的4.308倍（95%CI：1.233～15.050，P<0.05）；N-Myc基因擴增NB患兒復發進展風險為未擴增患兒的2.676倍（95%CI：1.159～6.208，P<0.05），見表2。

2.3??生存分析

通過對N-Myc基因擴增狀態、INSS分期進行Kaplan-Meier分析，結果顯示，N-Myc基因擴增者中位PFS為18（10～24）個月，PFS率（46.7±12.9）%，未擴增者18個月PFS率（76.4±5.2）%。INSS分期Ⅳ期患兒的中位PFS為23（3～24）個月，PFS率（56.3±7.2）%；INSS分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳs期患兒的PFS率（87.8±4.7）%，不同INSS分期NB患兒的PFS率比較，差異有統計學意義（P<0.05）。

3??討論

NB起源于原始神經嵴細胞，具有高度異質性，從局限性、自發消退到經多學科聯合強化治療仍出現復發、進展、死亡，復發進展后患兒預后較差，5年總生存（overall?survival，OS）率不超過20%，治療后復發為影響NB患兒預后的重要危險因素之一[6]。本研究結果提示，NB中位復發進展時間為18.7個月，80%的高危患兒在確診后的2年內復發。Santana等[7]對91例高危NB患兒進行10年隨訪，結果66例患兒出現復發，中位復發時間18.3個月，復發后的5年生存率約（11.0±1.4）%。London等[3]基于國際NB危險組數據庫（n=8800）發現，2266例（25.8%）患兒經歷首次進展/復發，復發進展的中位時間為13.2個月，首次進展/復發的5年生存率為（20±1）%，確診后6～18個月內復發的患兒死亡風險最高。

N-Myc基因擴增在縮短細胞生長周期及抑制腫瘤成熟方面發揮關鍵作用，與腫瘤的快速進展密切相關，是影響NB患兒預后不良的重要因素[9-11]。Basta等[8]對159例高危NB患兒的N-Myc基因資料進行研究，結果顯示PFS時間為4.7個月，復發后中位生存期8.4個月，且N-Myc基因擴增是復發后OS的獨立因素。李凡等[12]對49例經綜合治療達到CR標準的NB患兒進行回顧性分析，發現N-Myc蛋白表達陽性患兒的OS及無復發生存率均顯著低于N-Myc蛋白表達陰性的患兒，且N-Myc蛋白表達陽性的患兒在CR后的復發風險是N-Myc蛋白表達陰性患兒的3.187倍，為復發的獨立危險因素，與本研究結果一致。本組病例的N-Myc擴增者18個月PFS率（46.7%）低于李凡等[12]N-Myc蛋白表達陽性患兒的3年無復發生存率（55.6%），可能與本組將疾病進展患兒納入生存分析有關，但整體而言，結果均提示N-Myc擴增的NB患兒預后不佳。

Ⅳ期（除Ⅳs期外）NB伴隨著遠處轉移，僅依靠化療、手術或放療等傳統模式難以控制Ⅳ期NB患兒的進展[13]。國外報道Ⅳ期NB患兒在完成多學科聯合治療后5年OS率為60.0%，高于國內5年OS率（<30%）[14-16]。國內各中心Ⅳ期NB預后數據不完全相同，總體Ⅳ期NB患兒預后不佳[4]。

綜上，復發進展是影響NB患兒預后的關鍵因素，N-Myc擴增和INSS分期均為NB患兒復發進展的獨立危險因素且PFS率更低。

[參考文獻][1] PARK?J?R，?EGGERT?A，?CARON?H.?Neuroblastoma：?Biology，?prognosis，?and?treatment[J].?Hematol?Oncol?Clin?North?Am，?2010，?24（1）：?65–86.

[6] QIU?B，?MATTHAY?K?K.?Advancing?therapy?for?neuroblastoma[J].?Nat?Rev?Clin?Oncol，?2022，?19（8）：?515–533.